JAK-Inhibitoren und Curcumin dämpfen UV-induzierte Seneszenz in Zellen eines Patienten mit Xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum (XP) ist eine erbliche Erkrankung, bei der eine defekte Nukleotidexzisionsreparatur dazu führt, dass die Haut ultraviolette Schäden nicht beheben kann. Betroffene haben eine beschleunigte Photoalterung, ein etwa 2.000-fach höheres Melanomrisiko und ein 10.000-fach höheres Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs; bei 20–55 % kommt es zu neurologischem Abbau. Die Inzidenz in Japan liegt bei 10–25 pro Million und damit etwa zehnmal höher als in westlichen Ländern, was größtenteils auf eine Gründermutation in <em>XPA</em> zurückgeht. Die Versorgung beschränkt sich auf Sonnenschutz und die Entfernung von Tumoren. Deshalb fragten die Autoren, ob zelluläre Seneszenz die vorzeitige Hautalterung antreibt und ob man sie gezielt behandeln könnte.

Das Team differenzierte induzierte pluripotente Stammzellen eines XP-A-Patienten und einer gesunden Person zu Melanozyten (XP-iMCs und HC-iMCs); die Identität wurde anhand der Expression von MITF und SOX10 bestätigt. UV-Bestrahlung (150 J/m²) oder 1 µM Cisplatin, das Quervernetzungen verursacht, die über denselben Signalweg repariert werden wie UV-Läsionen, führte in XP-iMCs zu einer stärkeren γH2AX-Färbung als Zeichen von DNA-Schäden als in gesunden Zellen. Beide Stressoren erhöhten signifikant den Anteil SA-β-gal-positiver XP-iMCs und steigerten die Expression bestimmter SASP-Gene. Cisplatin ergab einen höheren Anteil seneszenter Zellen und eine gleichmäßigere Dosierung und wurde daher für das Screening verwendet.

Für die Senolytika wurde die Seneszenz 6 Tage lang mit Cisplatin induziert, gefolgt von 3 Tagen Exposition gegenüber 12 Kandidaten. Gesunde Melanozyten wurden kaum beeinträchtigt, doch mit Cisplatin behandelte XP-iMCs reagierten empfindlicher auf Inhibitoren der BCL-2-Familie (ABT-263, A-1331852, A-1155463, S63845) und auf HSP90-Inhibitoren (17-DMAG, Ganetespib). Allerdings waren Melanozyten auch ohne Seneszenzinduktion anfälliger als Keratinozyten, was Bedenken hinsichtlich der Dosisoptimierung aufwirft, und ABT-263 ist für seine Thrombozytentoxizität bekannt. Dies lenkte die Autoren zu senomorphen Wirkstoffen.

Fünfzehn Senomorphika wurden 6 Tage lang gleichzeitig mit Cisplatin verabreicht und mittels SPiDER-βGal-Färbung und Durchflusszytometrie beurteilt (drei biologische Replikate, einfaktorielle ANOVA mit Tukey-Test). Vier senkten den Anteil seneszenter Zellen signifikant: die JAK-Inhibitoren Baricitinib und Upadacitinib sowie die Curcuminoide Curcumin und EF24. Die RNA-Sequenzierung zeigte, dass Cisplatin die Zytokin-Zytokinrezeptor-Interaktion sowie die Signalwege JAK/STAT und PI3K/AKT aktivierte und die Behandlung diese wieder herunterregulierte, auch wenn die Reaktionen der SASP-Gene zwischen den Wirkstoffklassen unterschiedlich ausfielen. Konditioniertes Medium seneszenter XP-iMCs induzierte SA-β-gal in frischen Zellen, was auf parakrine Seneszenz hindeutet.

Da Cisplatin nur ein Stellvertreter ist, wurden die Experimente mit niedrig dosiertem UV (40 J/m²) wiederholt. UV und Cisplatin aktivierten gemeinsame seneszenzassoziierte Gene. Die senomorphe Behandlung senkte die Zahl SA-β-gal-positiver Zellen an Tag 3 und Tag 6 signifikant, und die RNA-Seq zeigte eine Herunterregulierung der Zytokin-, JAK/STAT- und PI3K/AKT-Signalwege sowie mehrerer UV-induzierter SASP-Gene.

Die Evidenz ist vorläufig. Sie beruht auf einer einzigen von einem XP-A-Patienten stammenden Zelllinie im Vergleich zu einer gesunden Kontrolle, in der Zellkultur, mit Triplikaten und ohne Daten aus Tier- oder Humanstudien. Die Wirkstoffe wurden zeitgleich mit der Schädigung verabreicht, getestet wurde also die Prävention und nicht die Beseitigung bereits etablierter Seneszenz. JAK-Inhibitoren bergen Risiken einer systemischen Immunsuppression, die bei einer krebsgefährdeten Population besonders ins Gewicht fallen; Sicherheit und Applikationsweg bleiben daher offene Fragen.