Immunoide: Stammzell-Organoide mit Immunsystem könnten die Krankheitsforschung verändern

Tierversuche sagen oft nur unzureichend voraus, wie sich Arzneimittel beim Menschen verhalten, weil die Immunregulation je nach Spezies unterschiedlich ist. Die Aufsichtsbehörden beginnen darauf zu reagieren: Die FDA hat Leitlinien zu neuen Ansatzmethodiken (New Approach Methodologies, NAMs) herausgegeben, und die NIH haben eine Initiative angekündigt, diese vorrangig zu fördern. Diese Perspektive konzentriert sich auf einen NAM-Typ, das „Immunoid": ein Organoid oder Assembloid, das aus humanen pluripotenten Stammzellen aufgebaut ist und mindestens eine funktionsfähige Immunzelllinie enthält. Da Entzündungen die meisten altersbedingten Erkrankungen antreiben, sind diese Modelle für die regenerative Forschung und die Krankheitsforschung von zentraler Bedeutung.

Die Autoren werteten die Literatur der vergangenen zehn Jahre aus und ordneten die Ansätze vier Strategien zu: Zugabe vollständig ausgereifter Immunzellen zu einem Organoid, Zugabe von Immunvorläuferzellen, Mischen von Organoid- und hämatopoetischen Vorläuferzellen, sodass sie gemeinsam differenzieren, und die eigenständige Entstehung von Immunzellen im Organoid. Welche Strategie am besten geeignet ist, hängt vom Kontext ab. Viele gewebeansässige Makrophagen, darunter die Mikroglia, werden im Embryo aus dem Dottersack angelegt; daher bilden vorläuferbasierte Ansätze die Entwicklung besser nach. Reife, aktivierungsfähige Zellen eignen sich für Modelle akuter Entzündungen. Die meisten Immunoide nutzen bislang den einfachsten Weg, nämlich die Zugabe reifer Zellen zu etablierten Organoiden.

Das erste Immunoid entstand 2017, als aus Stammzellen gewonnene Mikroglia zu Gehirnorganoiden gegeben wurden und auf eine Nadelverletzung reagierten. Mittlerweile decken Immunoide zehn Gewebetypen ab. Alveolarmakrophagen in Lungenmodellen bildeten eine Fibrose nach, dienten zum Testen von TGF-β-Inhibitoren und reagierten auf LPS und Mycobacterium tuberculosis. Ein Knochenmarkorganoid aus dem Jahr 2024 bildete sich in etwa 3 Wochen mit endogenen Monozyten, Neutrophilen, Mastzellen, Megakaryozyten und dendritischen Zellen und bildete einen VPS45-Mangel nach. Gehirnmodelle zeigten, dass APOE4-Mikroglia weniger Amyloid-β aufnehmen und dass APOE4-Organoide mehr Amyloid-β-Aggregation ansammeln. Mikroglia förderten zudem die neuronale Reifung und die Myelinreparatur.

Andere Organe lieferten ebenso spezifische Ergebnisse. Herzorganoide mit autologen Makrophagen entwickelten bei Exposition gegenüber entzündlichen Zytokinen über die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms atriale Arrhythmien. Leberimmunoide mit Kupffer-Zellen zeigten nach LPS und IFN-γ eine sepsisähnliche Dysfunktion, darunter mehr IL-6, eine geringere Aktivität von CYP3A4/1A1/1A2 und einen beeinträchtigten Ammoniakstoffwechsel. Ein Lebermodell erzeugte CD7+CD5+-T-Zell-Vorläufer, von denen 12,6 % CD4+CD8a+ waren. Ein Thymusimmunoid wurde durch Aggregation dreier Zelltypen im Verhältnis 1:1:20 über 4 Wochen aufgebaut. Darin waren 44 % der Zellen CD45+, und 64,3 % davon waren CD3+. Beschrieben werden außerdem Darm-, Augen-, Gefäß- (21-tägige Kultur, SARS-CoV-2-Tests) und Krebsimmunoide.

Die Autoren betonen, dass die Auswirkungen weitreichend sind: humanspezifische Modellierung von Entwicklung, Infektion, Neuroinflammation, Arrhythmie, Fibrose, Immunevasion von Tumoren und Arzneimittelwirkung. Sie schlagen mehrere nächste Schritte vor. Dazu gehören fluidische Knochenmark-on-Chip-Systeme, die mit entfernten Organoiden verbunden sind, perfundierbare kardiovaskuläre Modelle der Atherosklerose sowie die Ergänzung adaptiver Immunzellen, um multiple Sklerose, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zu modellieren.

Die Einschränkungen sind erheblich. Alle derzeitigen Immunoide sind nur teilweise immunkompetent. Ihre Makrophagen und Mikroglia tragen zwar kanonische Marker, behalten aber embryonale oder fetale transkriptionelle, epigenetische und metabolische Zustände bei, was die Modellierung von Alterung, chronischer Entzündung und Immungedächtnis begrenzt. Häufigkeit, Lokalisation und Verhältnisse der Immunzellen sind unzureichend definiert, und die funktionelle Validierung ist zwischen den Studien uneinheitlich. Für die klinische Translation werden standardisierte Herstellungskriterien erforderlich sein. Der vollständige Abschnitt zu den Einschränkungen war im bereitgestellten Text abgeschnitten.