Imeglimin reduziert kardialen oxidativen Stress bei diabetischen Bedingungen stärker als Metformin

Diabetische Kardiomyopathie wird durch chronische Hyperglykämie verursacht, die Herzmuskelzellen mit überschüssiger Glukose überschwemmt, eine unkontrollierte mitochondriale Atmung auslöst, oxidativen Stress erzeugt und die interzelluläre Kommunikation stört. Obwohl Metformin seit Jahrzehnten als Erstlinienmedikament bei Typ-2-Diabetes bewährt ist, wirft seine bekannte Hemmung des mitochondrialen Komplex I Sicherheitsbedenken unter hypoxischen Bedingungen oder bei Herzinsuffizienz auf, und seine antioxidativen Wirkungen auf das Herzgewebe sind inkonsistent. Imeglimin, ein neueres orales Antidiabetikum, das in Japan zugelassen ist, weist strukturelle Ähnlichkeiten mit Metformin auf, bewirkt jedoch nur eine schwache Hemmung von Komplex I. Diese Studie gehört zu den ersten, die die Auswirkungen beider Medikamente auf die Herzzellenbiologie unter Hochglukosestress direkt vergleichen.

Die Forscher kultivierten H9c2-Rattenkardiomyoblasten unter normalen Glukosebedingungen (5,5 mM, N-Glu) oder unter hohen Glukosebedingungen (50 mM, H-Glu) und behandelten die Zellen anschließend mit 2 mM Metformin oder Imeglimin – Konzentrationen, die in dieser Zelllinie zuvor als nicht zytotoxisch validiert worden waren. Der zelluläre Energiestoffwechsel wurde mit einem Seahorse XFe96-Extrazellulärfluss-Analysator gemessen, der die Sauerstoffverbrauchsrate (OCR, mitochondriale Aktivität) und die extrazelluläre Ansäuerungsrate (ECAR, glykolytische Aktivität) in Echtzeit erfasst. Oxidativer Stress wurde mittels fluoreszierender ROS-Sonden für sowohl gesamte (t-ROS) als auch mitochondriale (m-ROS) Spezies bewertet. Die Autophagie wurde anhand des LC3-II/LC3-I-Proteinverhältnisses quantifiziert. Die interzelluläre Adhäsion wurde durch den transepithelialen elektrischen Widerstand (TEER) gemessen, und die Expression junktionsbezogener Gene (Connexin43, N-Cadherin, β-Catenin) wurde mittels RT-qPCR bestimmt.

Unter Hochglukosebedingungen waren die basale mitochondriale Atmung, die ATP-gekoppelte Atmung und die maximale Atmung im Vergleich zur normalen Glukose alle signifikant erhöht. Sowohl Metformin als auch Imeglimin unterdrückten diese Hyperaktivierung signifikant. Bemerkenswert ist, dass Imeglimin zudem den Protonenleck erhöhte – ein Zeichen für eine schwache mitochondriale Entkopplung –, was darauf hindeutet, dass es das übermäßige mitochondriale Membranpotenzial abbauen kann, ein mechanistischer Weg zur Verringerung der ROS-Überproduktion. Während Metformin die glykolytische Kapazität und die nicht-glykolytische Ansäuerung reduzierte, erhöhte Imeglimin die basale ECAR, was auf divergierende glykolytische Wirkungen beider Medikamente hinweist. Keines der Medikamente bewirkte unter Hochglukosebedingungen eine statistisch signifikante Verschiebung des OCR/ECAR-Verhältnisses.

Die ROS-Ergebnisse waren die auffälligsten der Studie. Hohe Glukose erhöhte t-ROS und m-ROS im Vergleich zu normaler Glukose (Trends, die für m-ROS Signifikanz erreichten). Metformin hatte unter Hochglukosebedingungen kaum einen Effekt auf eines der beiden ROS-Maße. Imeglimin hingegen reduzierte sowohl t-ROS als auch m-ROS unter Hochglukose deutlich und zeigte damit ein erheblich überlegenes antioxidatives Profil. Die Autophagie – bewertet anhand des LC3-II/LC3-I-Verhältnisses – war unter Hochglukose im Vergleich zu normaler Glukose supprimiert, und keines der Medikamente stellte sie wieder her, was darauf hindeutet, dass die antioxidativen Effekte von Imeglimin unabhängig von einer autophagischen Hochregulierung wirken.

Ein neuartiger Befund war die Wirkung von Imeglimin auf die interzelluläre Adhäsion. Die TEER-Werte stiegen unter Hochglukose gegenüber normaler Glukose an, was eine veränderte junktionale Integrität widerspiegelt. Imeglimin verstärkte den TEER unter Hochglukosebedingungen weiter, während Metformin dies nicht tat. Die Genexpressionsanalyse zeigte, dass Hochglukose Connexin43 herunterregulierte und N-Cadherin hochregulierte; Imeglimin verstärkte die N-Cadherin-Expression zusätzlich und regulierte β-Catenin deutlich herunter, was auf eine Umgestaltung der molekularen Zusammensetzung der Glanzstreifen hindeutet. Diese Veränderungen könnten die elektrische Leitung und die mechanische Kopplung zwischen Kardiomyozyten beeinflussen – Prozesse, die für das Arrhythmierisiko und die Herzfunktion bei Diabetes von entscheidender Bedeutung sind. Die Autoren fordern klinische Studien, die die Auswirkungen von Imeglimin auf Herzinsuffizienz und Arrhythmien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersuchen.