IFN-γ treibt die Seneszenz von Muskelstammzellen bei entzündlichen Myopathien voran

Idiopathische inflammatorische Myopathien (IIM) sind eine Gruppe von Muskelerkrankungen, die durch dysregulierte Immunreaktionen verursacht werden. Zwei Subtypen – die Einschlusskörperchen-Myositis (IBM) und das Anti-Synthetase-Syndrom (ASS) – sind besonders schwer zu behandeln, und die zellulären Mechanismen, die Entzündung mit fortschreitender Muskelatrophie verbinden, wurden bisher kaum verstanden. Diese Studie schließt eine kritische Wissenslücke, indem sie Interferon-γ (IFN-γ) als zentralen Vermittler von Muskelstammzell-Dysfunktion und zellulärer Seneszenz identifiziert.

Mithilfe transkriptomischer Analysen von Muskelbiopsien von IIM-Patienten stellte das Forschungsteam fest, dass sowohl IBM als auch ASS eine Hochregulierung von IFN-γ und Seneszenz-Signalwegen aufweisen. Bemerkenswert ist, dass die IFN-γ-Expression signifikant mit Myofaser-Atrophie korrelierte. In IBM-Biopsien zeigten Muskelstammzellen (MuSCs, auch als Satellitenzellen bezeichnet) eine deutliche Überexpression von MHC-II am Sarkolemm, was darauf hindeutet, dass diese residenten Vorläuferzellen direkt auf IFN-γ-Signale reagieren.

Um die Kausalität zu belegen, verwendete das Team ein Modell zur chronischen IFN-γ-Verabreichung bei verletzten Mäusen sowie kultivierte humane MuSCs. Die IFN-γ-Exposition beeinträchtigte die Muskelregeneration nach Verletzungen, verringerte das Muskelgewicht und den Faserdurchmesser und förderte Fibrose sowie Fettinfiltration. In vitro reduzierte IFN-γ die MuSC-Proliferation und -Fusion erheblich und beschleunigte gleichzeitig die zelluläre Seneszenz, was durch erhöhte β-Galactosidase-Aktivität belegt wurde. Eine verringerte MyoD-Expression in isolierten Muskelfasern bestätigte zusätzlich, dass IFN-γ die MuSC-Aktivierung unterdrückt.

Ruxolitinib, ein JAK1/2-Inhibitor, der bereits klinisch eingesetzt wird, kehrte diese Effekte sowohl in vitro als auch in vivo um – indem es die MHC-II-Induktion blockierte, die Proliferation wiederherstellte, Seneszenzmarker reduzierte und die Fasergröße verbesserte. Dies legt nahe, dass die JAK-Hemmung den für die beeinträchtigte Myogenese verantwortlichen IFN-γ–JAK1/2-Signalweg direkt hemmt.

Die Ergebnisse sind besonders bedeutsam für IBM, das nicht auf Standard-Immunsuppressiva anspricht. Die Umwidmung von Ruxolitinib oder ähnlichen JAK-Inhibitoren könnte eine mechanistisch fundierte neue Behandlungsstrategie bieten, obwohl klinische Studien mit IBM-Patienten erforderlich sein werden, um Wirksamkeit und Sicherheit zu bestätigen.