Humanisierte GLP-1-Rezeptor-Maus ermöglicht das Testen oraler Medikamente zur Gewichtsreduktion

GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP1RAs) wie Semaglutid haben die Behandlung von Adipositas und Diabetes grundlegend verändert, doch ihre Notwendigkeit zur Injektion schränkt die Therapietreue der Patienten und den Zugang zur Behandlung ein. Orale niedermolekulare GLP1RAs wie Orforglipron stellen eine vielversprechende Alternative dar, jedoch bestand ein entscheidender Engpass darin, dass diese Verbindungen am murinen GLP-1-Rezeptor inaktiv sind – was verhindert, dass standardmäßige präklinische Nagetierstudien menschliche Ergebnisse vorhersagen können. Diese translationelle Lücke motivierte die Entwicklung der hGLP1R-Maus.

Mithilfe von CRISPR-Cas9-Genomeditierung ersetzten Forscher bei Gubra A/S das endogene murine Glp1r-Gen durch die vollständige humane GLP1R-kodierende Sequenz in C57BL/6N-Mäusen. Die Immunhistochemie bestätigte die Expression des humanen GLP1R in pankreatischen β-Zellen und zentralen appetitregulierenden Hirnregionen bei vollständigem Fehlen des murinen Rezeptors in diesen Geweben. cAMP-Akkumulationsassays in isolierten Pankreasinseln zeigten, dass Orforglipron und Danuglipron den Rezeptor in hGLP1R-Inseln potent aktivierten, in Wildtyp-Inseln jedoch vollständig inaktiv waren, während Semaglutid und GLP-1(7-37) in beiden Genotypen wirkten.

Bei schlanken hGLP1R-Mäusen reduzierten akute und subchronische Gaben sowohl von Semaglutid (subkutan) als auch von Orforglipron (oral) Körpergewicht und Nahrungsaufnahme signifikant, verbesserten die Glukosetoleranz in oralen Glukosetoleranztests und induzierten eine konditionierte Geschmacksaversion – ein Marker für gastrointestinale Nebenwirkungen, die auch klinisch beobachtet werden. Hochauflösende dreidimensionale Ganzhirn-c-Fos-Bildgebung zeigte überlappende neuronale Aktivierungsmuster für beide Agonisten in hypothalamischen und Hirnstammregionen, die an Appetit und Energiebalance beteiligt sind, was auf gemeinsame zentrale Mechanismen hindeutet.

Bei chronisch behandelten diätinduzierten adipösen (DIO) hGLP1R-Mäusen bewirkten sowohl Semaglutid als auch Orforglipron ausgeprägte und vergleichbare Reduktionen des Körpergewichts (>10 % gegenüber dem Ausgangswert), der Nahrungsaufnahme sowie der Plasmалипидe einschließlich Triglyzeriden und Cholesterin. Wildtyp-DIO-Mäuse sprachen auf Semaglutid an, zeigten jedoch keine Reaktion auf Orforglipron, was die Spezifität des Modells für die humane GLP1R-Pharmakologie bestätigt. Unter Basalbedingungen wurden bei hGLP1R-Mäusen keine offensichtlichen Sicherheitssignale oder unerwünschten Phänotypen beobachtet.

Diese Arbeit etabliert die hGLP1R-Maus als erstes umfassend validiertes präklinisches Modell, das die native humane GLP1R-Sequenz beibehält – keine sensibilisierte oder modifizierte Variante – und damit eine authentische pharmakologische Bewertung niedermolekularer GLP1RAs ermöglicht. Sie bietet ein entscheidendes Werkzeug für die Arzneimittelentwicklung, da mehrere orale GLP1RAs klinische Studien durchlaufen, und kann zudem mechanistische Studien unterstützen, die Peptid- und niedermolekularen Agonismus am selben Rezeptor in vivo vergleichen.