Wie seneszente Plaquezellen Thrombosen über einen verborgenen Stoffwechselschalter auslösen

Atherothrombose – die Bildung von Blutgerinnseln, ausgelöst durch den Riss oder die Erosion atherosklerotischer Plaques – ist für die meisten Herzinfarkte und Schlaganfälle verantwortlich. Gestörter Blutfluss an arteriellen Verzweigungspunkten gilt als bekannter Treiber der Plaqueinstabilität, doch die molekularen Mechanismen, die die mechanische Kraftwahrnehmung in Endothelzellen (ECs) mit der intraplaquären Thrombose verknüpfen, waren bislang kaum verstanden. Diese Studie schließt diese Lücke, indem sie sich auf LATS1 und LATS2 konzentriert – die zentralen Kinasen des Hippo-Signalwegs, die die endotheliale Mechanotransduktion vermitteln.

Mithilfe Tamoxifen-induzierbarer, EC-spezifischer Knockout-Mäuse (EKO) zeigte das Team, dass der vollständige Verlust beider Gene LATS1 und LATS2 aufgrund eines letalen vaskulären Ödems und eines Versagens der Gefäßbarriere zum Tod führte. Ein partielles Deletionsmodell – heterozygoten LATS1-Verlust kombiniert mit homozygoter LATS2-Deletion – erzeugte jedoch lebensfähige Mäuse, die spontan atherothrombotische Plaques mit Neovaskularisierung entwickelten und dabei fortgeschrittene menschliche Erkrankungen überzeugend nachahmten. Diese Mäuse wurden zusätzlich in einem Modell der partiellen Karotisligatur untersucht, das gestörten Blutfluss induziert.

Räumliche Multi-Omics-Ansätze – darunter bildgebende Massenzytometrie, sequenzielle COMET™-Immunfluoreszenz und räumliche Metabolomik – enthüllten einen auffälligen Endothelphänotyp innerhalb der Plaques: einen Zustand der „seneszenzassoziierten Stammzellähnlichkeit" (SAS), bei dem Zellen gleichzeitig Seneszenzmarker exprimierten und proliferative Kapazität beibehielten. Dieser SAS-Zustand wurde durch die Hochregulierung von CD38 angetrieben, einem NAD+-verbrauchenden Enzym. CD38 supprimierte die Sulfit-Oxidase (SUOX), was zur Akkumulation von Sulfit und Taurin führte – metabolische Signaturen einer mitochondrialen Dysfunktion. Mechanistisch gesehen versetzte die CD38-Aktivität den mitochondrialen Komplex V von seiner ATP-synthetisierenden Funktion in einen umgekehrten (ATP-verbrauchenden) Modus und erschöpfte so die zelluläre Energie drastisch. Die Zellen kompensierten dies durch Hochregulierung des Glutamat-Katabolismus und des TCA-Zyklus-Flusses, wodurch die Proliferation trotz energetischem Stress aufrechterhalten wurde. Die entstehenden Neogefäße waren strukturell fragil, durchlässig und blutungsanfällig, was ein prothrombotisches Mikromilieu innerhalb der Plaques schuf.

Die pharmakologische Hemmung von CD38 schwächte den SAS-Phänotyp ab, stellte eine normalere Stoffwechselfunktion wieder her und reduzierte die intraplaquäre Thrombose im Mausmodell. Entscheidend ist, dass derselbe CD38-assoziierte SAS-EC-Zustand mithilfe räumlicher Proteomik in fortgeschrittenen menschlichen atherosklerotischen Plaques identifiziert wurde, was die translatorische Relevanz bestätigt. Die Autoren stellen fest, dass konventionelle murine Atherosklerosemodelle diesen menschlichen Phänotyp nicht vollständig rekapitulieren, was die Bedeutung ihres partiellen EKO-Modells unterstreicht.

Diese Arbeit etabliert die LATS1/2–CD38-Achse als mechanistische Brücke, die gestörte hämodynamische Kräfte mit der endothelialen metabolischen Umprogrammierung und der Thrombogenität von Plaques verbindet. Sie eröffnet neue Wege für stadienspezifische Interventionen, die auf den endothelialen Stoffwechsel bei atherothrombotischen Erkrankungen abzielen, wobei die CD38-Hemmung als pharmakologisch umsetzbare Strategie in den Vordergrund tritt.