Wie seneszente Makrophagen das Altern vorantreiben – und was wir dagegen tun können

Makrophagen gehören zu den vielseitigsten Zellen des Immunsystems: Sie koordinieren die Infektionsabwehr, die Gewebereparatur und die Aufrechterhaltung der Organhomöostase über die gesamte Lebensspanne. Eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten zeigt jedoch, dass Makrophagen selbst anfällig für den Alterungsprozess sind – sie akkumulieren Schäden und gehen in einen dysfunktionalen seneszenten Zustand über, der die systemische Alterung aktiv beschleunigen kann.

Dieser umfassende Review synthetisiert den aktuellen Wissensstand zur Makrophagenseneszenz und beschreibt die molekularen Signalwege, die sie antreiben. Zu den wichtigsten Auslösern zählen persistierende DNA-Doppelstrangbrüche, mitochondriale Dysfunktion und gestörte Energiewahrnehmung, epigenetische Umprogrammierung, die Zellen in proinflammatorischen Zuständen fixiert, sowie die Aktivierung des angeborenen Immunsensorwegs cGAS-STING. Diese Signale konvergieren und erzeugen das, was Forschende als Immunoseneszenz bezeichnen – einen beeinträchtigten, aber zugleich hyperinflammatorischen Makrophagenphänotyp.

Seneszente Makrophagen weisen ein charakteristisches sekretorisches Profil auf, das als SASP (senescence-associated secretory phenotype) bekannt ist: Sie setzen Zytokine und Proteasen frei, die das umliegende Gewebe abbauen und weitere seneszente Zellen in einem sich selbst verstärkenden Kreislauf rekrutieren. Zudem zeigen sie eine beeinträchtigte Phagozytose – sie können abgestorbene Zellen, Krankheitserreger oder fehlgefaltete Proteine nicht mehr effizient beseitigen – sowie eine aberrante Polarisierung zwischen pro- und antiinflammatorischen Zuständen. Die Autoren beschreiben systematisch, wie diese Merkmale zur Entwicklung atherosklerotischer Plaques, zur Entzündung des Fettgewebes bei Stoffwechselerkrankungen, zur Neuroinflammation bei Erkrankungen wie Alzheimer sowie zu tumorpromovierenden Mikroumgebungen bei Krebs beitragen.

Seneszente Makrophagen sind jedoch nicht durchweg schädlich. Der Review hebt kontextabhängige nützliche Rollen hervor, darunter die Narbenumgestaltung und die Auflösung akuter Entzündungsverletzungen, was darauf hindeutet, dass eine pauschale Eliminierung seneszenter Makrophagen in bestimmten Situationen kontraproduktiv sein könnte.

Auf therapeutischer Seite bewerten die Autoren Senolytika (Medikamente, die seneszente Zellen selektiv abtöten), SASP-modulierende Verbindungen sowie Strategien zur metabolischen Umprogrammierung, die auf die mitochondriale Funktion und den NAD+-Stoffwechsel abzielen. Diese Ansätze bergen ein echtes translationelles Potenzial, stehen jedoch vor Herausforderungen hinsichtlich der Gewebespezifität und der dualen Rollen seneszenter Makrophagen. Diese Arbeit beschreibt die Makrophagenseneszenz als ein vielversprechendes Zielmerkmal im übergeordneten Bemühen, die gesunde Lebensspanne des Menschen zu verlängern.