Wie Makrophagen-Polarisierung Krankheiten antreibt und neue Therapien ermöglicht

Makrophagen gehören zu den funktionell vielseitigsten Zellen des menschlichen Körpers: Sie patrouillieren nahezu in jedem Gewebe und reagieren auf Infektionen, Verletzungen und metabolischen Stress. Ihre Fähigkeit, radikal unterschiedliche funktionelle Zustände anzunehmen – klassisch beschrieben als pro-inflammatorisches M1 oder anti-inflammatorisches/reparatives M2 – macht sie zu zentralen Akteuren sowohl in der Gesundheit als auch in der Krankheit. Dieser umfassende Review aus dem Jahr 2025 von der Nantong University fasst das aktuelle Verständnis der molekularen, metabolischen und epigenetischen Mechanismen zusammen, die die Makrophagenpolarisation kontrollieren, und zeigt auf, wie die Dysregulation dieses Prozesses einem breiten Spektrum von Erkrankungen zugrunde liegt, die für die Langlebigkeit relevant sind.

Die Autoren betonen, dass die klassische M1/M2-Dichotomie ein nützliches, aber unvollständiges Modell darstellt. Großangelegte transkriptomische Analysen von Hunderten menschlicher Makrophagenproben belegen eine kontinuierliche Aktivierungslandschaft anstelle zweier diskreter Pole. Innerhalb atherosklerotischer Plaques weisen beispielsweise einzigartige Subpopulationen wie Mox (durch oxidierte Lipide über NRF2 gesteuert) und Mhem (durch Hämoglobin-Haptoglobin-Komplexe über AMPK-ATF1 gesteuert) funktionelle Profile auf, die in keine der klassischen Kategorien passen. In Tumoren hat die Einzelzell-RNA-Sequenzierung mehrere spezialisierte Subpopulationen aufgedeckt – FCN1+, SPP1+, C1Q+, CCL18+ TAMs –, die jeweils unterschiedliche räumliche Nischen besetzen und unterschiedlich zur Tumorprogression oder -suppression beitragen.

Drei miteinander verbundene regulatorische Ebenen werden eingehend analysiert. Erstens fungieren wichtige Signalwege – TLRs, JAK/STAT, TGF-β/Smad, PPARγ und Notch – als primäre Sensoren mikroenvironmentaler Signale und steuern die Polarisation. Zweitens wird die metabolische Umprogrammierung als zentraler Treiber betrachtet: Die M1-Polarisation stützt sich auf aerobe Glykolyse, den Pentosephosphatweg, die Fettsäuresynthese und einen umgestalteten TCA-Zyklus; die M2-Polarisation bevorzugt oxidative Phosphorylierung und Fettsäureoxidation. Diese metabolischen Verschiebungen erzeugen regulatorische Metaboliten, die den Phänotyp rückkoppelnd verstärken. Drittens stabilisieren epigenetische Mechanismen – DNA-Methylierungsmuster, Histonmodifikationen einschließlich der neu beschriebenen Histonlaktylierung sowie nicht-kodierende RNAs einschließlich microRNAs – polarisierte Zustände und schaffen langfristiges immunologisches Gedächtnis. Der Review unterstreicht, dass diese Ebenen miteinander verflochtene Rückkopplungsschleifen bilden und keine parallelen, unabhängigen Systeme darstellen.

Die Krankheitsimplikationen umfassen Krebs (tumorassoziierte Makrophagen fördern Immunevasion, Angiogenese und Metastasierung), fibrotische Erkrankungen (Kupffer-Zellen und monozytär abgeleitete Makrophagen-Kreuzkommunikation treibt hepatische und renale Fibrose über TGF-β-, Galectin-3- und CSF1/CSF1R-Achsen voran), neurodegenerative Erkrankungen (Mikrogliapolarisation), Stoffwechselerkrankungen, Autoimmun- und Entzündungserkrankungen sowie Infektionskrankheiten. Der Review hebt auch die unterschätzte Rolle der Makrophagen bei der systemischen Eisenhomöostase durch Ferroportin-vermittelten Eisenexport hervor, was für die Anämie bei chronischen Erkrankungen und die Hämatopoese relevant ist.

Auf therapeutischer Seite untersuchen die Autoren die pharmakologische Umprogrammierung mit niedermolekularen Verbindungen und metabolischen Modulatoren, CAR-M-Zelltherapien (Makrophagen mit chimärem Antigenrezeptor), exosomenvermittelte Phänotypumschaltung, CRISPR-basiertes Gen-Editing sowie epigenetische Modulatoren, die auf Histondeacetylasen oder DNA-Methyltransferasen abzielen. Aufkommende Technologien – Einzelzell- und räumliche Omics, computergestützte Modellierung, synthetische Biologie und intelligente Biomaterialien – werden als wichtige Wegbereiter der nächsten Generation präziser Immuntherapeutika identifiziert. Der Review erkennt jedoch offen bestehende Hürden an: unerwünschte Nebeneffekte, ineffiziente In-vivo-Verabreichung und den tiefgreifenden Einfluss lokaler Gewebemikroumgebungen auf die Stabilitätder Polarisation.