Wie Zellen beschädigte Mitochondrien beseitigen – und warum das darüber entscheidet, wie Sie altern

Mitochondriale Dysfunktion gilt als anerkanntes Kennzeichen des Alterns und trägt zu vielen altersbedingten Erkrankungen bei. Dieser Übersichtsartikel von Creus, Mohapatra, Ortega und Sebastián in Signal Transduction and Targeted Therapy fasst zusammen, was über die mitochondriale Qualitätskontrolle (mitochondrial quality control, MQC) bekannt ist, das mehrschichtige Netzwerk, das beschädigte Mitochondrien überwacht, repariert und beseitigt. Außerdem wird gefragt, wie diese Systeme gezielt beeinflusst werden könnten, um die gesunde Lebensspanne zu erhalten. Es handelt sich um einen narrativen Übersichtsartikel, daher enthält er weder gepoolte Patientendaten noch Effektstärken.

Die erste Ebene ist molekular. Nahezu alle mitochondrialen Proteine sind im Zellkern kodiert und gelangen über die Importkomplexe TOM und TIM in die Mitochondrien. Chaperone wie das Chaperonin Hsp60/Hsp10 und mtHsp70 unterstützen anschließend ihre Faltung. Fehlgefaltete Proteine werden von den Matrixproteasen LONP1 und ClpXP sowie von den Proteasen der inneren Membran, i-AAA (YME1L) und m-AAA (AFG3L2/Paraplegin), abgebaut. Der äußeren Membran fehlen Proteasen, sie ist auf Ubiquitin-Ligasen wie MARCH-V und MULAN angewiesen. Proteasen koordinieren zudem andere Signalwege. OMA1 spaltet OPA1, was die Fragmentierung auslöst, und spaltet DELE1, was die integrierte Stressantwort (integrated stress response) aktiviert.

Wenn die Proteostase überfordert ist, steigert die mitochondriale Antwort auf ungefaltete Proteine (mitochondrial unfolded protein response, mtUPR) die Expression von Chaperonen und Proteasen. Bei Würmern wird ATFS-1 normalerweise innerhalb der Mitochondrien von LONP1 abgebaut, doch Stress blockiert den Import und leitet es in den Zellkern um. Bei Säugetieren erhöht die Phosphorylierung von eIF2α durch HRI, PERK und GCN2 die Translation von ATF4, ATF5 und CHOP. Ein separater Signalweg im Intermembranraum wirkt über AKT, den Östrogenrezeptor alpha, HtrA2 und NRF1.

Die zweite Ebene wirkt auf Organellenebene. Die Biogenese wird von PGC-1α angeführt, das NRF1/2 koaktiviert, sowie von TFAM, das die Transkription und Replikation der mtDNA steuert. Sie wird durch AMPK, NAD+-abhängiges SIRT1 und mTOR reguliert. Die Fusion über MFN1/2 und OPA1 verteilt Inhalte und verdünnt Schäden. Die Teilung (Fission) über DRP1 mit FIS1, MFF und MiD49/51 isoliert beschädigte Abschnitte. Die Teilung in der Mitte (Midzone) unterstützt die Biogenese, während die periphere Teilung mit der Mitophagie verknüpft ist.

Beschädigte Mitochondrien werden durch Mitophagie entfernt. Im PINK1–Parkin-Signalweg stabilisiert der Verlust des Membranpotenzials PINK1 auf der äußeren Membran. PINK1 phosphoryliert dann Ubiquitin an Serin 65 und aktiviert Parkin, und Adapter wie p62, OPTN, NBR1 und NDP52 verbinden die markierten Mitochondrien mit LC3. Rezeptoren wie BNIP3, NIX und FUNDC1 wirken unabhängig von Ubiquitin, insbesondere bei Hypoxie und beim Gewebeumbau. Mitochondrien-abgeleitete Vesikel und mitochondrienhaltige extrazelluläre Vesikel bieten weitere Wege zur Entsorgung und zum interzellulären Transfer.

Die Autoren bringen das Versagen der MQC mit Alterung sowie mit Krebs-, Stoffwechsel-, Herz-Kreislauf-, neurodegenerativen und Autoimmunerkrankungen in Verbindung und diskutieren neu entstehende Interventionen, die die MQC modulieren. Der vorliegende Auszug endet vor diesen Abschnitten zu Erkrankungen und Therapien, daher werden deren Details hier nicht zusammengefasst. Die Autoren nennen als Einschränkungen, dass das Zusammenspiel der MQC-Signalwege nur unvollständig verstanden ist und dass die Mechanismen des mitochondrialen Transfers weiterhin schlecht definiert sind. Außerdem stammen viele molekulare Details aus Hefe und C. elegans.