Hochdosierter Grippeimpfstoff zeigt größeren Nutzen bei gebrechlichen älteren Erwachsenen
Eine dänische RCT mit 332.000 Teilnehmern zeigt, dass ein Hochdosis-Grippeimpfstoff bei gebrechlichen älteren Erwachsenen möglicherweise einen deutlich besseren Schutz vor Krankenhauseinweisungen bietet.
Zusammenfassung
Die DANFLU-2-Studie randomisierte über 332.000 dänische Erwachsene im Alter von 65 Jahren und älter auf einen Hochdosis- oder Standard-Dosis-inaktivierten Influenza-Impfstoff über drei Grippesaisons. Die Forscher untersuchten anschließend, ob Gebrechlichkeit – gemessen anhand des Hospital Frailty Risk Score – den zusätzlichen Schutz durch die Hochdosis-Formulierung beeinflusste. Gebrechliche Teilnehmer wurden weitaus häufiger wegen Influenza oder Pneumonie hospitalisiert: Jene mit hohem Gebrechlichkeitsrisiko wurden 8-mal häufiger stationär aufgenommen als Teilnehmer mit geringem Gebrechlichkeitsrisiko. Der Hochdosis-Impfstoff zeigte einen Trend zu einer größeren relativen Wirksamkeit mit zunehmendem Gebrechlichkeitsgrad – etwa 20 % relativer Nutzen in der Gruppe mit der höchsten Gebrechlichkeit gegenüber nahezu null in der Gruppe mit der geringsten Gebrechlichkeit. Die Konfidenzintervalle waren jedoch weit und überschnitten die Nulllinie, was bedeutet, dass die Ergebnisse explorativer und nicht abschließender Natur sind. Die Studie wurde von Sanofi finanziert, dem Hersteller des Hochdosis-Impfstoffs.
Detaillierte Zusammenfassung
Gebrechlichkeit erhöht die Risiken einer Influenzainfektion bei älteren Erwachsenen erheblich, und die Frage, ob gebrechliche Personen stärker von verbesserten Impfstoffformulierungen profitieren, ist klinisch dringend. Diese vorab festgelegte Subgruppenanalyse des randomisierten kontrollierten DANFLU-2-Trials geht direkt auf diese Lücke ein, indem sie untersucht, ob der Hospital Frailty Risk Score (HFRS) die relative Wirksamkeit von Hochdosis- gegenüber Standarddosis-inaktiviertem Influenzaimpfstoff bei Erwachsenen ab 65 Jahren beeinflusst.
DANFLU-2 schloss 332.438 Teilnehmer in Dänemark über drei aufeinanderfolgende Influenzasaisons (2022–23, 2023–24, 2024–25) ein und randomisierte sie im Verhältnis 1:1 zu Hochdosis- (HD-IIV) oder Standarddosis-Impfstoff (SD-IIV). Die Gebrechlichkeit wurde anhand von ICD-10-Diagnosecodes aus dem vorangegangenen Jahrzehnt klassifiziert: 83 % der Teilnehmer fielen in die Kategorie niedrige Gebrechlichkeit, 16 % in die mittlere und 1,2 % in die hohe Gebrechlichkeit.
Der primäre Endpunkt — Krankenhauseinweisung wegen Influenza oder Pneumonie — trat bei 0,5 % der Teilnehmer mit niedriger, 1,5 % mit mittlerer und 4,2 % mit hoher Gebrechlichkeit auf. Im Vergleich zur Gruppe mit niedriger Gebrechlichkeit hatten Personen mit hoher Gebrechlichkeit ein 8,2-fach erhöhtes Hospitalisierungsrisiko, was Gebrechlichkeit als starken unabhängigen Risikofaktor bestätigt.
Bei der Untersuchung der Impfstoffwirksamkeit zeigte sich eine signifikante Wechselwirkung, wenn der HFRS als kontinuierliche Variable behandelt wurde (p=0,020): Die relative Impfstoffwirksamkeit von HD-IIV gegenüber SD-IIV stieg mit zunehmender Gebrechlichkeit — von etwa 0 % in der Gruppe mit niedriger Gebrechlichkeit auf 13 % in der mittleren und annähernd 20 % in der Gruppe mit hoher Gebrechlichkeit. Allerdings schnitten alle subgruppenspezifischen Konfidenzintervalle die Null, und die Wechselwirkung war statistisch nicht signifikant, wenn Gebrechlichkeit als vorab festgelegte kategoriale Gruppen analysiert wurde (p=0,17).
Die Sicherheitsprofile von HD-IIV und SD-IIV waren innerhalb jeder Gebrechlichkeitskategorie vergleichbar, wenngleich schwerwiegende unerwünschte Ereignisse insgesamt mit dem Schweregrad der Gebrechlichkeit deutlich zunahmen. Die Autoren charakterisieren diese Befunde treffend als hypothesengenerierend. Künftige Studien, die speziell für gebrechliche Populationen ausreichend gepowert sind, sind erforderlich, bevor ein Hochdosis-Influenzaimpfstoff auf Grundlage des Gebrechlichkeitsstatus formal empfohlen werden kann.
Wichtigste Erkenntnisse
- High-frailty older adults had 8.2× the hospitalization risk for influenza or pneumonia compared to low-frailty peers.
- High-dose influenza vaccine showed a trend toward greater relative effectiveness as frailty increased (up to ~20% rVE in highest-frailty group).
- No significant benefit of high-dose vaccine was detected in the low-frailty majority (rVE ~0%).
- The frailty-by-vaccine interaction was statistically significant only when frailty was treated as a continuous variable, not in categorical subgroups.
- Serious adverse event rates rose sharply with frailty but were similar between vaccine groups within each frailty category.
Methodik
DANFLU-2 war eine offene, individuell randomisierte Studie, in die 332.438 Erwachsene ab 65 Jahren über drei dänische Grippesaisons (2022–25) eingeschlossen wurden und die im Verhältnis 1:1 entweder HD-IIV oder SD-IIV erhielten. Die Gebrechlichkeit wurde anhand des validierten Hospital Frailty Risk Score quantifiziert, der aus ICD-10-Codes der 10 Jahre vor der Randomisierung abgeleitet wurde. Es handelte sich um eine vorab festgelegte Subgruppenanalyse mit statistischem Interaktionstest unter Verwendung sowohl kategorialer als auch kontinuierlicher Gebrechlichkeitsmodellierung.
Studienlimitierungen
Alle subgruppenspezifischen relativen Schätzwerte zur Impfstoffwirksamkeit wiesen breite 95%-Konfidenzintervalle auf, die die Nulllinie schnitten, was bedeutet, dass kein einzelnes Ergebnis einer Gebrechlichkeits-Subgruppe statistische Signifikanz erreichte. Die kategoriale Interaktionsanalyse – der vorab festgelegte primäre Ansatz – war nicht signifikant (p=0,17), und die signifikante kontinuierliche Interaktion sollte als hypothesengenerierend betrachtet werden. Die Zusammenfassung basiert ausschließlich auf dem Abstract, was eine Beurteilung der vollständigen analytischen Details einschränkt; zudem wurde die Studie von Sanofi, dem Hersteller des Hochdosis-Impfstoffs, industriell finanziert.
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