Herzmakrophagen treiben Fibrose durch eine neu identifizierte CCL24-CCR3-Signalachse voran

Herzinsuffizienz wird häufig durch maladaptive kardiale Fibrose verursacht, doch die dafür verantwortlichen Signalwege zwischen Immunzellen und Fibroblasten sind bislang kaum charakterisiert. Diese Studie identifiziert einen neuartigen und therapeutisch nutzbaren Mechanismus: Kardiale residente Makrophagen (CRMs) sezernieren das Chemokin CCL24, das kardiale Fibroblasten direkt über ihren Rezeptor CCR3 aktiviert und so pathologische Fibrose sowie kardiale Dysfunktion fördert.

Die Forschenden bestätigten zunächst, dass CRMs – und nicht monozytär abgeleitete Makrophagen (MoMFs) – die dominanten CCL24-Produzenten im Herzen sind. Dies wurde durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, Zellsortierung mit quantitativer PCR sowie Abstammungsverfolgung mithilfe von CCL24-Cre/TdTomato-Reportermäusen belegt. Etwa 70 % der CRMs exprimierten CCL24, während kein anderer kardialer Zelltyp dies tat. Knochenmark-Chimären-Experimente bestätigten ferner, dass MoMFs nicht wesentlich zu den kardialen CCL24-Spiegeln beitragen. Bemerkenswert ist, dass das CCL24-Protein innerhalb einer Woche nach Drucküberlastung um das 2-Fache anstieg und bis zur vierten Woche auf den Ausgangswert zurückkehrte – entsprechend der bekannten transienten Proliferation von CRMs nach einer Verletzung.

Um die funktionelle Bedeutung zu belegen, wurden CCL24-defiziente (KO) Mäuse einer transversalen Aortenkonstriktion (TAC) unterzogen. Im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen zeigten CCL24-KO-Mäuse eine deutlich reduzierte kardiale Fibrose und eine verbesserte Herzfunktion, beurteilt anhand von Echokardiographie und Histologie. Dies war ein überraschender Befund angesichts der früheren Arbeiten der Autoren, die gezeigt hatten, dass eine vollständige CRM-Depletion die Fibrose verschlimmert – was offenbart, dass CRMs funktionell heterogen sind: Einige Subpopulationen wirken über CCL24 profibrotisch, während andere protektiv sind.

Mechanistisch zeigten In-vitro-Studien mit primären murinen kardialen Fibroblasten, dass CCL24 die Fibroblastenproliferation und -aktivierung direkt über CCR3 stimuliert, den PI3K/Akt-Signalweg aktiviert und die TGF-β-Sekretion – einem zentralen Regulator der Fibrose – induziert. Zur In-vivo-Validierung dieses Signalwegs verwendete das Team CRISPR/Cas9, um fibroblasten-spezifische CCR3-konditionale Knockdown-Mäuse zu erzeugen. Diese TAC-exponierten Mäuse zeigten funktionelle Verbesserungen der Herzfunktion und eine Fibrosereduktion, die mit jenen in CCL24-KO-Mäusen vergleichbar waren – was bestätigt, dass CCR3 in Fibroblasten der entscheidende Effektorrezeptor ist.

Entscheidend ist, dass auch pharmakologische Interventionen gegen diese Achse getestet wurden. Die Gabe eines CCL24-neutralisierenden Antikörpers oder eines niedermolekularen CCR3-Antagonisten bei drucküberlasteten Mäusen verbesserte die Herzfunktion jeweils. Diese translationalen Befunde positionieren die CCL24-CCR3-Achse als potenzielles Wirkstoffziel. Die Studie stellt die vorherrschende Ansicht in Frage, dass einwandernde monozytär abgeleitete Makrophagen die primären Treiber der Fibroblastenaktivierung sind, und hebt stattdessen die pathologische Rolle residenter Makrophagen-Subpopulationen beim chronischen kardialen Remodeling hervor.