Herzhormon FGF21 bekämpft kardiale Hypertrophie durch den Abbau geschädigter Mitochondrien

Kardiale Hypertrophie – die pathologische Vergrößerung des Herzens – ist ein führender Vorläufer der Herzinsuffizienz und für erhebliche kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verantwortlich. Obwohl bekannt ist, dass die FGF21-Spiegel bei Patienten mit kardialer Hypertrophie ansteigen, verhindert dieser endogene Anstieg offenbar nicht das Fortschreiten zur manifesten Herzinsuffizienz. Diese Studie hatte zum Ziel, zu erklären, warum FGF21 kardioprotektiv, dabei jedoch unzureichend sein kann, und den beteiligten mitochondrialen Signalweg zu charakterisieren.

Mithilfe der transversalen Aortenkonstriktion (TAC) an Mäusen als In-vivo-Drucküberlastungsmodell sowie Phenylephrin (PE)-behandelter neonataler Rattenkardiomyozyten (NRCMs) als In-vitro-Modell verglichen die Forscher die Ergebnisse bei Wildtyp-, Fgf21-Knockout- (Fgf21−/−) und Pink1-Knockout-Tieren (Pink1−/−). Die Herzfunktion wurde mittels Echokardiographie beurteilt; die mitochondriale Gesundheit wurde durch Transmissionselektronenmikroskopie, ATP-Assays, TMRM-Färbung, ROS-Messung und OXPHOS-Proteinexpression bewertet. Die Mitophagie wurde über LC3, PINK1, Parkin, p62 sowie Kolokaliserungsstudien mittels MitoTracker- und LysoTracker-Bildgebung verfolgt.

Fgf21−/−-TAC-Mäuse zeigten im Vergleich zu Wildtyp-TAC-Mäusen eine deutlich verschlechterte Herzfunktion (reduzierte Ejektionsfraktion und fraktionelle Verkürzung), eine stärkere Kardiomyozyten-Vergrößerung, mehr myokardiale Fibrose, geringere ATP-Produktion, erhöhte ROS-Werte und eine schwer beeinträchtigte Mitophagie. In vitro verstärkte der FGF21-siRNA-Knockdown die PE-induzierte Hypertrophie und Mitophagie-Dysfunktion. Umgekehrt verbesserte die Behandlung mit exogenem FGF21-Protein (Efruxifermin) in beiden Modellen – TAC und PE – die Mitophagie-Marker und die mitochondriale Qualität; diese Vorteile wurden jedoch vollständig aufgehoben, sobald PINK1 ausgeschaltet wurde, was PINK1 als entscheidenden nachgeschalteten Mediator etabliert. Pharmakologische Rettungsexperimente mit Rapamycin (einem mTOR-Inhibitor, der die Autophagie fördert) oder PMI (einem p62-vermittelten Mitophagie-Induktor) bei Fgf21−/−-TAC-Mäusen stellten den Mitophagie-Fluss wieder her, verbesserten die Herzfunktion und reduzierten das hypertrophe Remodeling – was bestätigt, dass eine gesteigerte Mitophagie allein ausreicht, um den FGF21-Mangel zu kompensieren.

Ein wesentlicher Nebenbefund betrifft FGFR1, den primären Rezeptor für FGF21 im Herzen. Die Studie stellte fest, dass die FGFR1-Expression eine gegenläufige Entwicklung zur FGF21-Expression zeigt – während FGF21 bei Hypertrophie und Herzinsuffizienz ansteigt, nimmt FGFR1 mit fortschreitender Erkrankung ab. Der Knockdown von FGFR1 (nicht jedoch von FGFR3) in NRCMs hob die FGF21-induzierte Verbesserung der Mitophagie auf. Diese Rezeptor-Ligand-Diskrepanz liefert eine mechanistische Erklärung dafür, warum endogen erhöhtes FGF21 das versagende Herz nicht schützen kann: Sein Rezeptor geht zunehmend verloren.

Diese Erkenntnisse positionieren die FGF21→FGFR1→PINK1→Mitophagie-Achse als vielversprechendes therapeutisches Ziel. Strategien, die entweder exogenes FGF21 frühzeitig im Verlauf der Hypertrophie verabreichen (bevor FGFR1 verloren geht), die FGFR1-Expression wiederherstellen oder die PINK1-vermittelte Mitophagie pharmakologisch direkt steigern, könnten neuartige Ansätze zur Verhinderung des Übergangs von Hypertrophie zur Herzinsuffizienz bieten.