HBV kapert Mitochondrien, um die lysosomale Viruselimination zu deaktivieren

Chronische Hepatitis B (CHB) betrifft weltweit Hunderte von Millionen Menschen, und eine vollständige Viruselimination bleibt mit den aktuellen Therapien schwer erreichbar. Ein zentrales Hindernis ist die Fähigkeit des Virus, den zelleigenen Abbaumechanismus zu unterwandern. Diese Studie des First Affiliated Hospital der Zhejiang University liefert einen mechanistischen Erklärungsrahmen dafür, wie HBV dies durch die Ausnutzung mitochondrialer Dysfunktion bewerkstelligt.

Die Forschenden bestätigten zunächst, dass sowohl Mitochondrien als auch Lysosomen in HBV-replizierenden Zellen gleichzeitig dysfunktional sind – sowohl in vitro als auch in vivo. Mithilfe von Seahorse-Stoffwechselprofilen und enzymatischen Aktivitätstests zeigten sie, dass eine HBV-Infektion die Aktivität der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe I bis IV signifikant hemmt, wodurch die Sauerstoffverbrauchsrate und die ATP-Synthese reduziert werden.

Das Team untersuchte dann zwei verschiedene, sich jedoch ergänzende Mechanismen, durch die diese mitochondriale Dysfunktion die lysosomale Ansäuerung beeinträchtigt. Erstens erhöht eine verminderte Komplex-I-Aktivität (modelliert mit Rotenon und bestätigt durch SOD2-Knockdown) die mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (mtROS). Dieser übermäßige ROS-Anstieg verursacht eine Permeabilisierung der Lysosomenmembran (LMP), erhöht den lysosomalen pH-Wert und beeinträchtigt den autophagischen Abbau von HBV. Mitochondrien-gerichtete ROS-Fänger wie mitoQ und mitoTEMPO kehrten die LMP um, stellten die lysosomale Azidität wieder her und reduzierten die HBV-Replikation – sowohl in Zellen als auch in einem hydrodynamischen Injektionsmausmodell. Zweitens reduziert die mitochondriale Dysfunktion unabhängig von ROS die ATP-Produktion und unterbricht physische Mitochondrien-Lysosom-Membranverbindungen (MLCs). Diese Verbindungen sind für die ordnungsgemäße Assemblierung der vakuolären H⁺-ATPase (v-ATPase) erforderlich, der Protonenpumpe, die für die lysosomale Ansäuerung verantwortlich ist. Die Blockierung der ATP-Synthese mit Oligomycin A oder die Unterbrechung der MLCs durch Knockdown von VPS13A alkalisierte die Lysosomen gleichermaßen und steigerte die HBV-Replikation über einen von mtROS unabhängigen Weg.

Über den Abbau hinaus stellte die Studie fest, dass die Inhibition von Komplex I auch die HBV-Sekretion fördert, indem sie den endosomalen Transport viraler Komponenten erleichtert – eine weitere Dimension, wie die mitochondriale Beeinträchtigung dem Virus zugute kommt.

Zusammenfassend beschreiben diese Erkenntnisse einen Teufelskreis: HBV schädigt Mitochondrien → mitochondriale Dysfunktion beeinträchtigt die lysosomale Ansäuerung über duale ROS-abhängige und ATP/MLC-abhängige Wege → Lysosomen versagen beim Abbau von HBV → die Viruslast persistiert und verstärkt den mitochondrialen Schaden weiter. In therapeutischer Hinsicht erweisen sich sowohl das Abfangen von mtROS als auch die Wiederherstellung der MLC-Integrität als potenzielle Strategien zur Durchbrechung dieses Kreislaufs.