GPX4 schützt das Herz nach einem Herzinfarkt durch Auslösung mitochondrialer Reinigungsprozesse

Herzinfarkte zählen nach wie vor zu den häufigsten Todesursachen weltweit, und die Standardbehandlung – die rasche Wiederherstellung des Blutflusses mittels Stenting – löst paradoxerweise eine zweite Schädigungswelle aus, die als myokardiale Ischämie-/Reperfusionsverletzung (MI/RI) bezeichnet wird. Diese in Nature Communications veröffentlichte Studie untersuchte, warum GPX4, ein antioxidatives Enzym, das zentral für die Unterdrückung der Ferroptose ist, im ischämischen Herzgewebe so drastisch abnimmt und was geschieht, wenn es wiederhergestellt wird.

Die Forschenden bestätigten zunächst, dass Ferroptose ein dominanter Treiber der frühen MI/RI ist. Die Verabreichung von ferrostatin-1 (Fer-1), einem Ferroptose-Inhibitor, 2 Stunden vor der Operation bei Mäusen reduzierte die Infarktgröße und supprimierte kardiale Verletzungsbiomarker (cTnT, CK-MB, LDH) wirksamer als Inhibitoren der Apoptose, Autophagie oder Nekroptose. Eine RNA-Seq-Analyse von Fer-1-behandelten im Vergleich zu vehikelbehandelten Kardiomyozyten identifizierte GPX4 als eines der am stärksten differenziell exprimierten Ferroptose-assoziierten Gene. Die räumliche Transkriptomik von humanem Myokardinfarktgewebe sowie die räumliche Proteomik von murinem MI/RI-Gewebe zeigten beide, dass die GPX4-Expression in normalen Zonen und Grenzzonen hoch war, im ischämischen Kern jedoch deutlich abnahm. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung von ~19.192 Zellen aus MI/RI-Herzen bestätigte, dass Kardiomyozyten die dominante Quelle der GPX4-Expression darstellten, wobei die Proteinspiegel während der Reperfusion zeitabhängig sanken.

Mithilfe kardiomyozytenspezifischer konditionaler GPX4-Knockout- (cKO) und kardiomyozytenspezifischer Überexpressions- (OE) Mausmodelle stellte das Team fest, dass GPX4-cKO die MI/RI-Ergebnisse erheblich verschlechterte: Infarktgröße, LDH-Freisetzung, mitochondriale ROS und Lipidperoxidation nahmen signifikant zu, während das mitochondriale Membranpotenzial und die ATP-Produktion sanken. Umgekehrt reduzierte GPX4-OE die Infarktfläche, verbesserte die Ejektionsfraktion und die fraktionelle Verkürzung und dämpfte das nachteilige ventrikuläre Remodeling (reduzierte Fibrose und entzündliche Infiltration) in einer 4-Wochen-Nachbeobachtung. In kultivierten neonatalen Rattenkardiomyozyten (NRCMs) bewahrte die GPX4-Überexpression unter Hypoxie-/Reoxygenierungsbedingungen (H/R) die mitochondriale Morphologie und Funktion signifikant.

Mechanistisch zeigten Ko-Immunpräzipitation und Proximity-Ligation-Assays, dass GPX4 physisch mit BNIP3 und USP20 interagiert und einen trimeren Komplex bildet. GPX4 verstärkte die BNIP3-USP20-Interaktion, und USP20 deubiquitinierte BNIP3 am Lysinrest K131, verhinderte dessen proteasomalen Abbau und stabilisierte dadurch die BNIP3-Proteinspiegel. Entscheidend war, dass eine GPX4-Punktmutante an ihrer aktiven Stelle (U46A) diese schützende Interaktion aufhob, was bestätigt, dass der katalytische Selenocysteinrest erforderlich ist. Die Stummschaltung von BNIP3 oder USP20 hob die kardioprotektiven Effekte von GPX4 in vitro auf, und die BNIP3-Überexpression rettete die Mitophagie und die mitochondriale Funktion in GPX4-defizienten Zellen. Mitophagie-Flux-Assays mit mito-Keima und GFP-LC3 bestätigten, dass GPX4 die BNIP3-abhängige Mitophagie fördert und so die Ansammlung beschädigter Mitochondrien reduziert.

Die klinischen Daten untermauerten diese mechanistischen Befunde: Die mittels ELISA gemessenen Serum-GPX4-Spiegel bei 70 Patienten mit akutem Myokardinfarkt, die sich einer PCI unterzogen, korrelierten invers mit den GRACE-Risikoscores (r = −0.xx, p < 0,05), was darauf hindeutet, dass zirkulierendes GPX4 als prognostischer Biomarker dienen könnte. Zusammengenommen etabliert diese Studie eine bislang unbekannte nicht-kanonische Funktion von GPX4 – über die Lipidperoxid-Eliminierung hinaus – bei der Orchestrierung der mitochondrialen Qualitätskontrolle durch BNIP3-Stabilisierung, mit klaren Implikationen für kardioprotektive Therapien, die auf Reperfusionsverletzungen abzielen.