GPR107 treibt Psoriasis-Entzündung voran, indem es den Abbau eines zentralen Autophagie-Proteins blockiert

Psoriasis betrifft etwa 2–3 % der Weltbevölkerung und ist durch hyperproliferierende Keratinozyten gekennzeichnet, die eine chronische Hautentzündung durch die Sekretion von Chemokinen, Zytokinen und antimikrobiellen Peptiden aufrechterhalten. Das Verständnis der Ursachen dieser aberranten Sekretion ist für die Entwicklung besserer Therapien unerlässlich. Diese Studie konzentriert sich auf GPR107, einen verwaisten GPCR, dessen Rolle bei Hauterkrankungen bislang unbekannt war, und beschreibt einen vollständigen molekularen Signalweg, der ihn mit der sekretorischen Autophagie in psoriatischen Keratinozyten verbindet.

Die Autoren stellten zunächst fest, dass GPR107 in psoriatischen Läsionen robust hochreguliert ist, und zwar mithilfe von GEO-Datensätzen (GSE14905, GSE117468), Immunhistochemie an humanen Biopsien, Imiquimod (IMQ)-induzierten Mausmodellen sowie M5-Zytokin-stimulierten HaCaT- und primären Keratinozyten-Zellkulturen. Entscheidend ist, dass die GPR107-Expression nach der Behandlung mit Brodalumab, einem biologischen Anti-IL-17-Rezeptor-Wirkstoff, reduziert war, was GPR107-Spiegel mit dem psoriatischen Entzündungsmilieu verknüpft.

Um die funktionelle Relevanz in vivo zu beurteilen, erzeugten die Forscher keratinozytenspezifische Gpr107-Knockout-Mäuse (Krt14Cre-Gpr107f/f). Nach IMQ-Challenge zeigten diese Mäuse im Vergleich zu Wurfgeschwisterkontrollen signifikant niedrigere PASI-Scores, eine reduzierte Epidermisdicke, weniger Ki-67-positive proliferierende Keratinozyten und eine abgeschwächte Expression von Psoriasis-Markern. Ergänzende In-vitro-Knockdown- und Überexpressionsexperimente in HaCaT-Zellen bestätigten, dass GPR107 die Keratinozytenproliferation und die Sekretion von Entzündungsmediatoren – darunter CCL20, CXCL1, CXCL8 und S100A7 – über einen von BECN1 abhängigen sekretorischen Autophagiemechanismus fördert.

Mechanistisch gesehen rekrutiert internalisiertes GPR107 β-Arrestin und aktiviert die ERK- und NF-κB-Signalgebung. Dieser Signalweg supprimiert transkriptionell die Expression der Cullin-3 (CUL3) E3-Ubiquitin-Ligase. Eine reduzierte CUL3-Expression führt zu einer verminderten K48-verknüpften Polyubiquitinierung von BECN1, spezifisch am Lysin 206, und verhindert so dessen proteasomalen Abbau. Die daraus resultierende BECN1-Stabilisierung verstärkt die Autophagosom-Bildung und den sekretorischen Autophagiefluss, was die Freisetzung von leaderless entzündlichem Cargo antreibt. Die Autoren validierten jeden Schritt – die GPR107-β-Arrestin-Interaktion, die ERK/NF-κB-vermittelte CUL3-Suppression und die K206-spezifische Ubiquitinierung von BECN1 – durch Co-Immunpräzipitation, Ubiquitinierungsassays, ortsspezifische Mutagenese und Rescue-Experimente.

Diese Erkenntnisse identifizieren eine bisher nicht bekannte GPR107→β-Arrestin/ERK/NF-κB→CUL3→BECN1→sekretorische Autophagie-Achse als zentralen Treiber der psoriatischen Keratinozyten-Pathologie. Die Achse stellt einen potenziell pharmakologisch angreifbaren Signalweg dar, da jeder Knotenpunkt einen eigenständigen Interventionspunkt bietet. Die Arbeit wurde jedoch überwiegend in Zelllinien und Mausmodellen durchgeführt, und aufgrund der verwaisten Natur von GPR107 müssen sein endogener Ligand sowie seine genauen vorgelagerten Aktivatoren in psoriatischer Haut noch definiert werden.