GLP-1-RA übertreffen SGLT2-Hemmer beim Herzschutz bei Typ-2-Diabetes

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse – darunter nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod – sind die häufigste Ursache für überschüssige Sterblichkeit bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (T2D). Während kardiovaskuläre Endpunktstudien gezeigt haben, dass GLP-1RAs und SGLT2-Inhibitoren MACEs im Vergleich zu Placebo reduzieren, gibt es nur wenige direkte Vergleichsstudien zwischen diesen Wirkstoffklassen, und die meisten früheren Beobachtungsanalysen stützten sich auf Methoden, die anfällig für Konfundierung und Verzerrung sind.

In diese Studie wurden 296.676 Erwachsene mit T2D aus sechs großen integrierten US-Gesundheitssystemen (Kaiser Permanente Northern and Southern California, Kaiser Permanente Hawaii, Geisinger, Henry Ford Health und HealthPartners) aufgenommen, die zwischen 2014 und 2021 eine von vier blutzuckersenkenden Wirkstoffklassen neu eingenommen hatten. Ein Studienemulations-Framework wurde auf eine Kernanalysekohort von 241.981 Patienten angewendet (Durchschnittsalter 57,2 Jahre; 54,3 % männlich). Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter MACE-Endpunkt. Entscheidend ist, dass die Analysen Targeted Learning verwendeten – einen doppelt robusten, durch maschinelles Lernen verstärkten Kausalschluss-Ansatz –, um zeitabhängige Konfundierung, Behandlungsabbruch, Crossover und Selektionsverzerrung durch Studienausscheiden zu berücksichtigen und damit wesentliche Einschränkungen früherer Beobachtungsstudien zu überwinden.

In adjustierten Analysen war das kumulative MACE-Risiko über 2,5 Jahre bei anhaltender GLP-1RA-Anwendung am niedrigsten, gefolgt von SGLT2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoffen und DPP4-Inhibitoren. Die Risikodifferenz im Vergleich DPP4-Inhibitoren versus Sulfonylharnstoffe betrug 1,9 % (95 % KI: 1,1 %–2,7 %), zugunsten der Sulfonylharnstoffe. Die Risikodifferenz im Vergleich SGLT2-Inhibitoren versus GLP-1RAs betrug 1,5 % (95 % KI: 1,1 %–1,9 %), zugunsten der GLP-1RAs. Diese absoluten Unterschiede sind auf Bevölkerungsebene klinisch bedeutsam.

Analysen zur Heterogenität der Behandlungseffekte zeigten, dass der Vorteil der GLP-1RAs gegenüber SGLT2-Inhibitoren am ausgeprägtesten bei Patienten mit vorbestehender atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD), Herzinsuffizienz, einem Alter von 65 Jahren oder älter oder leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung war. Wichtig ist, dass bei Erwachsenen unter 50 Jahren kein signifikanter kardiovaskulärer Vorteil der GLP-1RAs gegenüber SGLT2-Inhibitoren festgestellt wurde. Die Risikodifferenzen über alle Vergleiche hinweg waren in ihrer Richtung konsistent, jedoch in ihrer Größenordnung geringer bei Patienten ohne etablierte ASCVD.

Zu den Einschränkungen zählen trotz rigoroser Methoden eine verbleibende residuale Konfundierung, die Beobachtungsdaten innewohnt, potenziell nicht gemessene Unterschiede im Krankheitsschweregrad zwischen den Initiatorengruppen der jeweiligen Wirkstoffklassen sowie der Umstand, dass Analysen mit anhaltender Exposition die realen Adhärenzmuster möglicherweise nicht vollständig widerspiegeln. Dennoch machen Umfang, methodische Strenge und umfassende Subgruppenanalysen diese Studie zu einer der informativsten direkten Vergleichseffektivitätsanalysen blutzuckersenkender Medikamente hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte bis dato. Die Ergebnisse sprechen dafür, GLP-1RAs – und nachrangig SGLT2-Inhibitoren – besonders bei T2D-Patienten mit höherem Risiko zu priorisieren, und verdeutlichen zugleich, dass der relative Nutzen je nach Patientenprofil bedeutsam variiert.