Gliazellen übertragen Mitochondrien auf Neuronen, um periphere Neuropathie zu verhindern

Periphere sensorische Neuronen in Spinalganglien (DRG) stehen vor einer außerordentlichen bioenergetischen Herausforderung: Ihre Axone können sich über 100 cm erstrecken und erfordern eine kontinuierliche und robuste Mitochondrienversorgung, weit entfernt vom Zellkörper. Mitochondriale Dysfunktion wird seit Langem mit peripheren Neuropathien in Zusammenhang gebracht, die durch Diabetes und Chemotherapie entstehen, doch die Mechanismen, durch die Neuronen ausreichende Mitochondrienreserven aufrechterhalten, sind bislang nur unzureichend verstanden worden.

Diese wegweisende Nature-Studie von Ji und Kollegen der Duke University zeigt, dass Satellitengliazellen (SGCs) – spezialisierte Gliazellen, die die Zellkörper sensorischer DRG-Neuronen eng umhüllen – aktiv Mitochondrien an Neuronen abgeben. Mithilfe von In-vitro-Ko-Kulturen, ex vivo Ganzmount-DRG-Gewebe und In-vivo-Mausmodellen demonstrierte das Team einen gerichteten Mitochondrientransfer von SGCs zu Neuronen. Der Transfer wurde durch MitoTracker-markierte SGCs visualisiert, die mit Neuronen aus Trpv1:Ai9-Reportermäusen ko-kultiviert wurden, wobei 83,3 % der Neuronen gliäre Mitochondrien aufnahmen. Tunnelnanoröhren (TNTs) mit einer Länge von über 30 μm wurden beobachtet, die SGCs und Neuronen überbrückten und Mitochondrien in ihrem Lumen transportierten.

Raster- und Transmissionselektronenmikroskopie von murinem und humanem DRG-Gewebe bestätigte TNT-ähnliche Ultrastrukturen zwischen SGCs und Neuronen in nativem Gewebe, die vesikelartige Auswölbungen aufwiesen, die in ihrer Größe mit Mitochondrien übereinstimmen. Mechanistisch erforderte der Transfer das unkonventionelle Motorprotein MYO10, das in SGCs stark exprimiert ist. Eine genetische oder pharmakologische Blockade der TNT-Bildung (mittels Cytochalasin B oder Y-27632) oder eine Hemmung von Gap Junctions (Carbenoxolon) reduzierten den Mitochondrientransfer signifikant. Die Hemmung des Transfers in ansonsten gesunden Mäusen führte zu einem Verlust intraepidermaler Nervenfasern, einer reduzierten Mitochondriendichte in DRG-Neuronen und der Entwicklung neuropathischer Schmerzverhalten – was belegt, dass der basale gliäre-neuronale Mitochondrientransfer physiologisch unverzichtbar ist.

Single-Nucleus-RNA-Sequenzierung und In-situ-Hybridisierung von humanem DRG-Gewebe bestätigten eine hohe MYO10-Expression spezifisch in humanen SGCs. Bemerkenswert ist, dass SGCs, die aus den DRG von Frauen und Männern mit Diabetes isoliert wurden, eine deutlich reduzierte MYO10-Expression und eine verminderte Fähigkeit zur Mitochondrienübertragung auf Neuronen zeigten. Der adoptive Transfer gesunder humaner SGCs in das DRG von Mäusen stellte die Nervenfaserdichte und Schmerzschwellen auf MYO10-abhängige Weise wieder her und weist damit auf eine übertragbare Therapiestrategie hin. Darüber hinaus erwies sich der Transfer als abhängig von der neuronalen Aktivität: Tetrodotoxin (TTX) supprimierte den Mitochondrientransfer, ohne die TNT-Bildungsrate zu beeinflussen.

Diese Studie überdenkt grundlegend die Rolle peripherer Gliazellen – von passiven Stützzellen zu aktiven Mitochondrienspendern – und identifiziert einen gestörten gliären-neuronalen Mitochondrientransfer als bislang unbekannten Mechanismus bei der diabetischen Dünnfaserneuropathie. Die Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten zur Behandlung peripherer Neuropathien durch die Steigerung der mitochondrialen Transferkapazität von SGCs.