GIP und GLP-1 Inkretine gestalten die Behandlung von Stoffwechsel- und Herzerkrankungen neu

Inkretinhormone stehen im Mittelpunkt einer therapeutischen Revolution in der Stoffwechselmedizin, und dieser umfassende Review von Dai Yamanouchi aus dem Jahr 2025 argumentiert, dass das Fachgebiet ihr kombiniertes Potenzial erst ansatzweise ausgeschöpft hat. Die im International Journal of Molecular Sciences veröffentlichte Arbeit synthetisiert Jahrzehnte der Inkretinbiologie mit den aktuellsten klinischen Studiendaten und plädiert dafür, GIP und GLP-1 als integrierte Achse zu betrachten – statt als konkurrierende Signalwege – und dies als nächste Grenze zu definieren.

GLP-1 und GIP werden beide von enteroendokrinen Zellen des Dünndarms nach der Nahrungsaufnahme sezerniert, entstammen jedoch unterschiedlichen Zelltypen und Lokalisationen. GIP wird von K-Zellen im proximalen Duodenum und Jejunum gebildet und reagiert stark auf Nahrungsfett und Kohlenhydrate; GLP-1 wird von L-Zellen freigesetzt, die im distalen Ileum und Kolon konzentriert sind. Beide werden durch das Enzym DPP-IV rasch abgebaut, was ihnen in ihrer nativen Form Halbwertszeiten von etwa zwei Minuten verleiht. Entscheidend ist, dass ihre Rezeptoren weit über das Pankreas hinaus verteilt sind – sie umfassen Herz, Gefäßsystem, Fettgewebe, Knochen und Gehirn –, was erklärt, warum diese Hormone weitaus mehr beeinflussen als den Blutzucker.

Bei Typ-2-Diabetes ist der Inkretineffekt stark abgeschwächt, aus jeweils unterschiedlichen Gründen für jedes Hormon. Die Fähigkeit von GLP-1, die Insulinsekretion zu stimulieren, bleibt weitgehend erhalten, was es zu einem naheliegenden Arzneimittelziel machte und zu einer erfolgreichen Klasse von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1RAs) führte. GIP hingegen verliert seine insulinotrope Wirksamkeit im diabetischen Pankreas – ein Phänomen, das als „GIP-Resistenz" bezeichnet wird –, was dazu führte, dass es jahrzehntelang in den Hintergrund gedrängt wurde. Die Wirkungen von GIP auf das Fettgewebe und den Fettstoffwechsel scheinen jedoch erhalten zu bleiben, was das Bild verkompliziert und eine Debatte darüber ausgelöst hat, ob GIP eine Rolle bei der Fettspeicherung spielt.

Die Einführung von Tirzepatid, einem erstklassigen dualen GIP/GLP-1-Rezeptor-Ko-Agonisten, hat die Annahme widerlegt, dass GIP therapeutisch irrelevant sei. Klinische Studien zeigen, dass Tirzepatid im Vergleich zu selbst den besten selektiven GLP-1RAs überlegene Reduktionen von HbA1c und Körpergewicht erzielt, was auf eine synergistische – und nicht bloß additive – Beziehung zwischen den beiden Signalwegen hindeutet. Der Review erläutert, dass diese Synergie möglicherweise dadurch entsteht, dass die gleichzeitige Rezeptor-Ko-Aktivierung die GIP-Reaktionsfähigkeit in Betazellen wiederherstellt, die durch GLP-1-Stimulation allein nicht erreicht werden kann.

Kardiovaskulärer Schutz erweist sich als ein zentrales Thema. Große kardiovaskuläre Outcome-Studien – LEADER (Liraglutid, 13 % MACE-Reduktion), SUSTAIN-6 (Semaglutid, 26 % MACE-Reduktion) und REWIND (Dulaglutid, 24 % Schlaganfallreduktion) – bestätigen, dass GLP-1RAs schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse bei Hochrisikopatienten reduzieren. Die Mechanismen sind vielschichtig: Indirekte Vorteile umfassen verbesserte Lipidprofile (niedrigere Triglyzeride und LDL, höheres HDL), reduzierten systolischen Blutdruck durch Natriurese und Vasodilatation sowie eine abgeschwächte postprandiale Lipämie. Direkte Gefäßeffekte umfassen eine gesteigerte endotheliale Stickstoffmonoxidproduktion, die Unterdrückung makrophagengetriebener Entzündungen, eine verminderte Schaumzellbildung und die Stabilisierung atherosklerotischer Plaques. Der Review gibt außerdem einen Ausblick auf neu entstehende Triple-Agonisten, die auf GIP-, GLP-1- und Glukagonrezeptoren abzielen, und stellt die Möglichkeit einer pharmakogenomisch gesteuerten Inkretintherapie in Aussicht.