Fisetin bekämpft Mastitis durch Hemmung der Ferroptose und Umgestaltung der Darmbakterien

Bovine Mastitis (Mastitis bei Rindern) bleibt eine der kostspieligsten Erkrankungen in der globalen Milchwirtschaft und verursacht verminderte Milchleistung, beeinträchtigte Milchqualität sowie erhebliche wirtschaftliche Verluste. Die derzeitige Behandlung stützt sich stark auf Antibiotika, was ernsthafte Bedenken hinsichtlich antimikrobieller Resistenzen und Arzneimittelrückständen in der Milch aufwirft. Diese Studie untersuchte, ob Fisetin (FIS), ein natürliches Flavonoid, das in Pflanzen der Familien Fabaceae und Anacardiaceae reichlich vorkommt, als alternatives Therapeutikum dienen könnte, indem es oxidativen Stress, Ferroptose und Dysbiose des Darmmikrobioms gezielt beeinflusst.

Die Forschenden verwendeten zwei komplementäre Modelle: LPS-stimulierte MAC-T bovine Mammaepithelzellen und ein LPS-induziertes Maus-Mastitis-Modell in laktierenden Weibchen. FIS wurde in vitro mit 4 μg/mL und in vivo mit 50 oder 100 mg/kg per Gavage über 7 Tage vor der LPS-Provokation verabreicht. Dexamethason (DEX) diente als Positivkontrolle. Die Ergebnisse wurden mittels Western Blot, qRT-PCR, Immunfluoreszenz, HE-Färbung, ROS-Nachweis, MDA-, SOD- und T-AOC-Assays, Gewebeeisenquantifizierung, 16S-Darmmikrobiota-Sequenzierung und ungerichteter Metabolomik bewertet.

In beiden Modellen – zellulär und im Tierversuch – aktivierte FIS den Nrf2/Keap1-Signalweg robust und regulierte die nachgeschalteten Antioxidantien HO-1 und NQO-1 hoch. Ferroptose-Marker zeigten eine deutliche Verbesserung: Die Proteinspiegel von GPX4 und SLC7A11 (xCT) stiegen an, die Eisenspeicherproteine FTH und FTL waren erhöht, und intrazelluläres labiles Eisen, MDA sowie ROS waren reduziert. Die SOD- und T-AOC-Aktivität nahm zu, was auf eine verbesserte antioxidative Kapazität hindeutet. Diese Veränderungen gingen mit einer deutlichen Reduktion der pro-inflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-1β und IL-6 im Mammagewebe einher. Die HE-Färbung bestätigte geringere histologische Schäden in den mit FIS behandelten Milchdrüsen im Vergleich zu den LPS-Kontrollen.

Bemerkenswerterweise veränderte die FIS-Behandlung auch die Zusammensetzung des Darmmikrobioms bei LPS-behandelten Mäusen. Die Abundanz nützlicher Bakterien nahm zu, während pro-inflammatorische Taxa abnahmen. Die ungerichtete Metabolomik zeigte erhöhte SCFA-Spiegel – einschließlich Propionat und Butyrat – bei FIS-behandelten Tieren, von denen bekannt ist, dass sie die Darmbarriere stärken und systemische Immunreaktionen über die Darm-Milchdrüsen-Achse modulieren. Diese Veränderungen korrelierten mit einer verbesserten Integrität der Blut-Milch-Schranke und einer verminderten Mammaentzündung.

Die Studie liefert mechanistische Belege dafür, dass Fisetin über mindestens zwei komplementäre Wege wirkt: durch direkte Hemmung des ferroptosebedingten oxidativen Zelltods im Mammagewebe und durch indirekte Immunmodulation über günstige Verschiebungen im Darmmikrobiom und den dazugehörigen Metaboliten. Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, ist die Studie auf tier- und zellbasierte Modelle beschränkt, und die Übertragung auf die klinische bovine Mastitis erfordert weitere Validierung.