Erste Senolytika-Studie bei Alzheimer-Patienten zeigt vielversprechende Biomarker-Veränderungen

Zelluläre Seneszenz – ein Zustand, in dem geschädigte Zellen aufhören, sich zu teilen, jedoch metabolisch aktiv bleiben und pro-inflammatorische Faktoren ausschütten – wird zunehmend als Treiber der Alzheimer-Pathologie (AD) anerkannt. Seneszente Zellen akkumulieren in alternden Gehirnen und fördern Amyloid-β- und Tau-Pathologien durch ihren seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP). Dasatinib plus Quercetin (D+Q), eine gut untersuchte senolytische Kombination, hat in präklinischen AD-Modellen Wirksamkeit gezeigt, was zur ersten klinischen Studie mit Senolytika speziell bei AD-Patienten geführt hat.

Die offene Pilotstudie SToMP-AD der Phase 1 schloss fünf ältere Erwachsene mit früher symptomatischer AD ein. Die Teilnehmer erhielten orales Dasatinib (100 mg) und Quercetin (1000 mg) nach einem intermittierenden Schema über 12 Wochen. Bioproben – Plasma, Liquor cerebrospinalis (CSF) und Urin – wurden unter Fastenbedingungen zu Beginn und nach der Behandlung gesammelt. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) wurden ebenfalls für transkriptomische Analysen isoliert. Die vorliegende Publikation berichtet über explorative Biomarkeranalysen dieser archivierten Proben, unter Verwendung von Immunoassay-Multiplexing, gezielter Massenspektrometrie für Amyloid- und Tau-Peptide, Shotgun-Lipidomik, urinärer Metabolomik sowie eines maßgeschneiderten CTRA-Transkriptomik-Panels mit Fokus auf chronischen Stress und Entzündung.

Mehrere bemerkenswerte Biomarkersignale traten zutage. Im Plasma stiegen Fraktalkin (CX3CL1) und MMP-7 vom Ausgangswert bis nach der Behandlung signifikant an – beide sind an der Immunüberwachung und Gewebeumstrukturierung beteiligt, die für die Seneszenzbeseitigung relevant sind. CSF IL-6, ein kanonisches SASP-Zytokin, stieg ebenfalls nach der Behandlung an, was die Autoren vorsichtig als mögliches Zeichen einer vorübergehenden Entzündungssignalisierung während der Beseitigung seneszenter Zellen interpretieren – und nicht als Verschlechterung der Entzündung. Entscheidend ist, dass CSF-Amyloid-β- und Tau/Phospho-Tau-Peptidspiegel über 27 gemessene Analyten hinweg stabil blieben, was auf keine akute nachteilige Wirkung auf AD-Pathologiemarker im 12-Wochen-Zeitraum hindeutet. Lipidomische Analysen von Plasma und CSF zeigten bescheidene, aber nachweisbare behandlungsassoziierte Veränderungen in Lipidprofilen, konsistent mit bekannten Zusammenhängen zwischen Lipiddysregulation und AD. Urinäre Metaboliten blieben weitgehend unverändert. Das transkriptomische Profiling der PBMCs ergab eine Herunterregulierung wichtiger Entzündungsgene, darunter FOS, FOSB, IL1β, IL8, JUN, JUNB und PTGS2 – ein Muster, das mit reduzierter Entzündungssignalisierung nach senolytischer Behandlung vereinbar ist.

Die Autoren betonen, dass diese Studie nicht auf den Nachweis einer Krankheitsmodifikation ausgelegt war und keine Placebo-Kontrolle aufwies. Der primäre Wert liegt in der Etablierung von Ausgangswerten, Varianzschätzungen und direktionalen Behandlungsreaktionen über ein breites Analytenspektrum. Diese Daten können nun Stichprobenberechnungen, die Auswahl von Biomarkerpanels und die Gestaltung von Ergebnismaßen für größere Phase-2-Studien informieren. Das Team verwendete zudem dasselbe Labor und dieselben Methoden wie in früheren D+Q-Studien zur idiopathischen Lungenfibrose und diabetischen Nierenerkrankung, um eine studienübergreifende Harmonisierung zu ermöglichen – ein wichtiger Schritt zur Standardisierung von Studienauswertungen für Senolytika.

Insgesamt unterstützt diese explorative Analyse die biologische Plausibilität einer senolytischen Therapie bei AD und identifiziert mehrere Kandidaten-Biomarker – insbesondere Fraktalkin, MMP-7, CSF IL-6 und die inflammatorische Genexpression in PBMCs –, die in größeren, kontrollierten Studien validiert werden sollten.