Erster YAP/TEAD-Inhibitor seiner Klasse, VT3989, zeigt vielversprechendes Ansprechen bei therapierefraktärem Mesotheliom
In einer Phase-1/2-Studie mit dem oralen Wirkstoff VT3989, der den Hippo-YAP-TEAD-Signalweg blockiert, wurde bei Mesotheliom eine Ansprechrate von 26 % berichtet; die Nebenwirkungen waren beherrschbar und überwiegend mild.
Zusammenfassung
Viele Krebsarten, darunter das Mesotheliom, sind auf einen Wachstumssignalweg namens Hippo-YAP-TEAD angewiesen, der dauerhaft auf „an" festgeschaltet ist. VT3989 ist ein erstklassiges (First-in-Class) orales Medikament, das die TEAD-Palmitoylierung blockiert und dadurch die YAP-gesteuerte Genaktivität abschaltet. In diese erste Phase-1/2-Studie am Menschen wurden 172 Patientinnen und Patienten mit therapierefraktären soliden Tumoren aufgenommen, 135 davon mit Mesotheliom. Die Nebenwirkungen waren überwiegend Grad 1–2 und umfassten Proteinurie, ein erhöhtes Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin, periphere Ödeme und Müdigkeit. Die Proteinurie war durch Dosisanpassung reversibel und führte nicht zu einer Nierenfunktionsstörung. Unter 47 Mesotheliom-Patientinnen und -Patienten, die klinisch optimierte Dosen erhielten, sprachen 26 % auf die Behandlung an. In einer Untergruppe von 22 Patientinnen und Patienten, bei der zusätzlich Schwellenwerte für das Urinprotein angewendet wurden, lag die Ansprechrate bei 32 %, die Krankheitskontrollrate bei 86 % und das mediane progressionsfreie Überleben bei 10 Monaten. Dies sind frühe, nicht präspezifizierte Zwischenergebnisse, doch sie liefern den ersten klinischen Machbarkeitsnachweis (Proof of Concept), dass dieser Signalweg medikamentös beeinflusst werden kann.
Detaillierte Zusammenfassung
Das Mesotheliom ist eine aggressive Krebserkrankung, für die es nach dem Versagen der Erstlinientherapie nur wenige wirksame Optionen gibt. Bei vielen Mesotheliomen führt der Verlust der Kontrolle über den Hippo-Signalweg dazu, dass der transkriptionelle Koaktivator YAP dauerhaft aktiv ist. YAP verbindet sich mit TEAD-Transkriptionsfaktoren und treibt so das Tumorwachstum an. Trotz jahrelanger Bemühungen hatte bislang kein Wirkstoff, der diesen Signalweg angreift, einen klaren klinischen Nutzen gezeigt.
In dieser offenen Phase-1/2-Studie, der ersten am Menschen, wurde VT3989 getestet, ein oral verabreichter Hemmstoff der TEAD-Palmitoylierung, der die transkriptionelle Aktivität von YAP stört. In der Dosiseskalationsphase (n=85) und in den Expansionskohorten (n=87) wurden insgesamt 172 Patientinnen und Patienten mit refraktären soliden Tumoren eingeschlossen, 135 davon mit Mesotheliom. Die Studie läuft noch, und die Wirksamkeitsdaten aus den Expansionskohorten sind nicht präspezifizierte Zwischenergebnisse.
VT3989 wies ein günstiges Sicherheitsprofil auf, überwiegend mit Toxizitäten vom Grad 1–2. Am häufigsten traten ein erhöhtes Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin, Proteinurie, periphere Ödeme und Fatigue auf. Die Proteinurie war durch Dosisanpassung reversibel und führte nicht zu einer Nierenfunktionsstörung. Bei 47 Mesotheliom-Patientinnen und -Patienten, die mit klinisch optimierten Dosen behandelt wurden, lag die Gesamtansprechrate bei 26 %. Bei 22 Patientinnen und Patienten, die mit optimierten Dosen und unter Einbeziehung von UACR-Schwellenwerten behandelt wurden, betrug die Ansprechrate 32 %, die Krankheitskontrollrate 86 % und das mediane progressionsfreie Überleben 10 Monate.
Die Ergebnisse sind der erste frühe klinische Machbarkeitsnachweis (Proof of Concept), dass der Hippo-YAP-TEAD-Signalweg medikamentös angreifbar ist. Die FDA hat VT3989 für das Mesotheliom den Orphan-Drug-Status und das Fast-Track-Verfahren zuerkannt, was die weitere Entwicklung beschleunigen könnte.
Einige Einschränkungen sind zu beachten. Die Studie ist einarmig und hat keine Kontrollgruppe, die Wirksamkeitsanalysen sind Zwischenanalysen und nicht präspezifiziert, und die Subgruppe mit dem besten Ergebnis ist klein. Die Auswahl von Patientinnen und Patienten sowie von Dosen anhand von UACR-Schwellenwerten könnte den Nutzen überschätzen. Mehrere Autoren sind beim Sponsor angestellt oder halten Anteile an ihm. Randomisierte Studien mit längerer Nachbeobachtung sind erforderlich, um die Dauerhaftigkeit und den Vorteil gegenüber der Standardtherapie zu bestätigen.
Wichtigste Erkenntnisse
- The trial enrolled 172 patients with refractory solid tumors, including 135 with mesothelioma, across dose-escalation and expansion cohorts.
- Overall response rate was 26% in 47 mesothelioma patients treated at clinically optimized doses.
- With optimized doses and UACR thresholds, 22 mesothelioma patients had a 32% response rate, 86% disease control and 10-month median PFS.
- Toxicities were mostly grade 1-2: elevated UACR, proteinuria, peripheral edema and fatigue.
- Proteinuria was reversible with dose adjustment and did not cause renal impairment; FDA granted orphan and fast-track designations.
Methodik
Hierbei handelt es sich um eine laufende multizentrische Phase-1/2-Studie zur Erstanwendung beim Menschen (First-in-Human) mit Dosiseskalation (n=85) und Expansionskohorten (n=87) zu oral verabreichtem VT3989 bei refraktären soliden Tumoren, mit Schwerpunkt auf dem Mesotheliom (ClinicalTrials.gov NCT04665206). Zu den berichteten Endpunkten zählen Sicherheit, ORR (Gesamtansprechrate), Krankheitskontrollrate und PFS (progressionsfreies Überleben). Die Wirksamkeitsergebnisse der Expansionskohorten stammen aus nicht präspezifizierten Zwischenanalysen.
Studienlimitierungen
Die Studie ist einarmig und unkontrolliert, und die Wirksamkeitsanalysen sind Zwischenanalysen, nicht präspezifiziert und beruhen auf kleinen Untergruppen, insbesondere auf der Gruppe mit UACR-Schwellenwert, die nur 22 Patienten umfasst. Es lag nur die Zusammenfassung vor, sodass detaillierte Angaben zur Toxizität, zur Dauer des Ansprechens und zu den Ergebnissen bei Tumoren außer dem Mesotheliom nicht beurteilt werden konnten. Die erhebliche Beteiligung des Sponsors und die finanziellen Verbindungen der Autoren zu Vivace Therapeutics können zu Verzerrungen führen.
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