Erste klinische Studie mit rVSV-Lassa-Fieber-Impfstoff zeigt Sicherheit und starke Immunreaktion

Lassa-Fieber, verursacht durch mindestens sieben phylogenetische Linien des Lassa-Virus (LASV), ist eine saisonale virale hämorrhagische Erkrankung, die in Westafrika endemisch ist und pandemisches Potenzial hat, wie jüngste Ausbrüche in Nigeria und importierte Fälle in Europa und den Vereinigten Staaten zeigen. Trotz geschätzter Tausender Todesfälle pro Jahr existiert kein zugelassener Impfstoff. Diese Phase-1-Studie stellt die kritische erste Untersuchung am Menschen von rVSVΔG-LASV-GPC dar, einem replikationskompetenten rekombinanten Vesikulären Stomatitis-Virus-Vektor, bei dem das VSV-Hüllglykoprotein-Gen durch den LASV-Glykoprotein-Komplex ersetzt wurde – das gleiche Plattformkonzept, das für ERVEBO, den von der FDA/EMA zugelassenen Ebola-Impfstoff, verwendet wird.

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosis-Eskalationsstudie umfasste 114 gesunde Erwachsene (53 an drei US-Standorten, 61 in Liberia) im Alter von 18–50 Jahren, zwischen Juli 2021 und Dezember 2023. Die Teilnehmer erhielten einzelne intramuskuläre Dosen von 2×10⁴, 2×10⁵, 2×10⁶ oder 2×10⁷ PFU, oder zwei Dosen von 2×10⁷ PFU im Abstand von 6–20 Wochen, oder ein passendes Placebo (4:1 Verhältnis aktiv:Placebo). Primäre Endpunkte waren Sicherheit und Verträglichkeit; sekundäre Endpunkte umfassten LASV-GPC-spezifisches bindendes IgG, pseudovirusneutralisierende Antikörper, T-Zell-Antworten und Impfstoffausscheidung in Plasma, Urin und Speichel.

Das Sicherheitsprofil war akzeptabel. Lokale Reaktionen waren mild bis moderat und selten (Empfindlichkeit und Schmerzen an der Injektionsstelle waren am häufigsten). Die systemische Reaktogenität war dosisabhängig: Grad-3-Ereignisse – hauptsächlich Unwohlsein, Myalgie, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Fieber – traten bei 25,6 % der US-Teilnehmer in den höchsten Dosisgruppen (Gruppen 4A/4B) auf und klangen typischerweise innerhalb von 1–5 Tagen ab. Bemerkenswerterweise erschien die Reaktogenität nach der zweiten Dosis in Gruppe 4B milder. Es wurden keine schwerwiegenden impfstoffbezogenen unerwünschten Ereignisse, keine Arthritis, keine Hautausschläge und keine unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse (neuer Hörverlust ≥30 dB) berichtet. Nur ein unerwünschtes Ereignis wurde als wahrscheinlich impfstoffbedingt eingeschätzt (vorübergehend erhöhter AST). Es wurden keine infektiösen rVSVΔG-LASV-GPC-Partikel in Plasma, Urin oder Speichel nachgewiesen, ein kritischer biosicherheitsrelevanter Befund für einen replikationskompetenten Vektor.

Die Immunogenität war robust und breit. Unter den US-Impfempfängern entwickelten 97,7 % LASV-GPC-spezifisches IgG, wobei 88,1 % bis Tag 29 reagierten. Die Reaktionen waren langanhaltend und kreuzreaktiv über die häufigen LASV-Linien II, III und IV in Neutralisationstests. Auch T-Zell-Antworten (IFNγ ELISpot) wurden ausgelöst. Bei den liberianischen Teilnehmern – von denen viele potenziell vorher LASV ausgesetzt waren (über NP IgM/IgG ELISA gescreent) – waren die Immunogenitätsmuster konsistent mit den US-Ergebnissen. Eine zweite Dosis in Gruppe 4B erhöhte die bereits hohen Antikörperspiegel nicht wesentlich, was darauf hindeutet, dass eine einzelne hohe Dosis ausreichend sein könnte.

Diese Ergebnisse etablieren ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil für rVSVΔG-LASV-GPC und unterstützen den Fortschritt zu Wirksamkeitsstudien in Lassa-endemischen Populationen. Die Fähigkeit des Impfstoffs, kreuzlinienübergreifende Immunität zu erzeugen, ist besonders vielversprechend angesichts der genetischen Vielfalt von LASV. Wichtige Einschränkungen umfassen die kleine Stichprobengröße, den explorativen Charakter der Studie (nicht für Hypothesentests ausgelegt), eine überwiegend junge gesunde erwachsene Population und das Fehlen von Schutzkorrelaten – die für Lassa-Fieber noch nicht definiert sind.