Fibroblasten-Enzym ASPA blockiert TGFβ-Signalübertragung und verlangsamt Krebsausbreitung

Krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) sind maßgebliche Architekten der Tumormikroumgebung: Sie sezernieren Signalmoleküle und Komponenten der extrazellulären Matrix, die Tumorwachstum, Immunevasion und Metastasierung fördern. Ein zentraler Treiber der CAF-Aktivierung ist TGFβ, doch die metabolischen Regulatoren, die diesen Signalweg in Stromazellen modulieren, waren bislang kaum verstanden.

Diese Studie identifiziert Aspartoacylase (ASPA) – ein Enzym, das N-Acetylaspartat (NAA) in Aspartat und Acetat hydrolysiert und klassischerweise in Oligodendrozyten untersucht wird sowie mit der neurologischen Erkrankung Canavan-Syndrom in Verbindung steht – als unerwarteten Regulator des TGFβ-Signalwegs in Fibroblasten. Mithilfe transkriptomischer und proteomischer Analysen von CAFs aus mehreren Krebsarten stellten die Autoren fest, dass ASPA in aktivierten, pro-tumorigenen Fibroblasten im Vergleich zu Fibroblasten normalem Gewebes signifikant herunterreguliert ist. Eine niedrige ASPA-Expression im Stromakompartiment korrelierte in Patientenkohorten mit Prostata-, Brust- und Pankreaskrebs mit einer schlechten Prognose.

Mechanistisch verstärkt der Verlust von ASPA in Fibroblasten TGFβ-gesteuerte Transkriptionsprogramme und steigert die Expression pro-fibrotischer und pro-invasiver Gene, darunter glattmuskuläres Aktin, Fibronektin sowie verschiedene Matrix-Remodeling-Faktoren. Die Autoren zeigten, dass ASPA diese Antwort über sein metabolisches Produkt Acetat moduliert, welches die Histonacetylierung an TGFβ-Zielgen-Loci beeinflusst und damit Einkohlenstoff- und Acetyl-CoA-Stoffwechsel mit der epigenetischen Regulation der Stromaidentität verknüpft. Umgekehrt dämpfte die Wiederherstellung der ASPA-Expression oder die Supplementierung mit Acetat die TGFβ-induzierte CAF-Aktivierung.

In-vivo-Ko-Implantationsexperimente mit ASPA-defizienten Fibroblasten zusammen mit Krebszellen führten in Mausmodellen zu beschleunigtem Tumorwachstum, verstärktem Stroma-Remodeling und erhöhter metastatischer Dissemination. Die pharmakologische oder genetische Wiederherstellung der ASPA-Aktivität im Stroma kehrte diese Phänotypen um, reduzierte die Tumorlast und verbesserte Überlebensparameter in präklinischen Umgebungen. Die Studie führte zudem Einzelzellanalysen an humanen Tumorproben durch und bestätigte, dass ASPA-niedrige Fibroblasten-Subpopulationen in aggressiven, TGFβ-aktiven Tumormikroumgebungen angereichert sind.

Diese Erkenntnisse definieren ASPA neu als metabolischen Wächter der Fibroblastenidentität und als stromalen Tumorsuppressor. Die Arbeit unterstreicht das therapeutische Potenzial, den Stromalstoffwechsel gezielt anzugehen – konkret durch Wiederherstellung der ASPA-Funktion oder ihres nachgeschalteten Metaboliten Acetat –, um CAFs umzuprogrammieren und den pro-tumorigenen TGFβ-Signalweg zu dämpfen. Zu den Einschränkungen zählen das Überwiegen präklinischer Modelle sowie die Notwendigkeit einer klinischen Validierung von ASPA-Targeting-Strategien.