FGF21-Hormon schützt vor Grippe durch Aktivierung noradrenerger Hirnkreisläufe

Influenza-Infektionen lösen nicht nur Immunreaktionen aus, sondern auch tiefgreifende Stoffwechselveränderungen – Appetitverlust, Gewichtsabnahme und gefährliche Absenkungen der Körpertemperatur. Diese in PNAS veröffentlichte Studie zeigt, dass das aus der Leber stammende Hormon FGF21 in diesem Zusammenhang eine entscheidende Schutzfunktion übernimmt und dabei über einen bislang wenig beachteten noradrenergen Gehirnschaltkreis wirkt.

In einem murinen Influenza-Modell demonstrierten die Forschenden, dass sowohl das FGF21-Plasma als auch die hepatische Fgf21-mRNA während der Infektion dramatisch ansteigen und ihren Höhepunkt etwa zu dem Zeitpunkt erreichen, an dem die Mäuse beginnen, sich zu erholen (Tage 7–12 nach der Inokulation). Entscheidend ist, dass diese FGF21-Induktion keine Folge der reduzierten Nahrungsaufnahme war: Paarweise gefütterte, nicht infizierte Mäuse verloren vergleichbar viel Körpergewicht, zeigten jedoch weder einen FGF21-Anstieg noch eine Hypothermie – was belegt, dass die Virusinfektion selbst die Hormonantwort antreibt.

Die funktionelle Bedeutung von endogenem FGF21 wurde in Fgf21−/−-Knockout-Mäusen bestätigt, die nach einer Influenza-Infektion ausgeprägtere und länger anhaltende Rückgänge bei Nahrungsaufnahme, Körpergewicht und Körpertemperatur zeigten als Wildtyp-Kontrolltiere, obwohl die Überlebensraten ähnlich waren. Das Forschungsteam nutzte anschließend eine konditionale Knockout-Strategie und deletierte FGF21's obligaten Korezeptor βKlotho (kodiert durch Klb) spezifisch in noradrenergen Neuronen (Klb^Dbh-Mäuse). Diese Tiere wiesen die verschlechterte metabolische Toleranz auf, die auch bei vollständigen FGF21-Knockouts beobachtet wurde, und zeigten darüber hinaus eine signifikant verringerte Überlebensrate. Die Viruslast in der Lunge sowie ein umfassendes Zytokin-Profiling ergaben keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den Genotypen, was darauf hindeutet, dass FGF21 die Krankheitstoleranz verbessert – nicht jedoch die Viruselimination oder die klassische Immunabwehr.

Mechanistisch betrachtet wiesen influenzainfizierte Klb^Dbh-Mäuse an Tag 12 nach der Infektion eine signifikant geringere Expression thermogener Gene (Ucp1, Cidea) im braunen Fettgewebe (BAT) auf als Kontrolltiere. In separaten Experimenten mit Dbh^Camk2a-Mäusen – denen die Norepinephrin-Synthese in Camk2a+-Neuronen fehlt – konnte pharmakologisches FGF21 den Sauerstoffverbrauch nicht steigern, was bestätigt, dass die Wirkung von FGF21 auf den Energieverbrauch eine intakte noradrenerge Neurotransmission erfordert. Der thermogene Effekt war während der Dunkelphase (aktive Phase) am ausgeprägtesten. Zusammengenommen stützen die Daten ein Modell, bei dem FGF21 noradrenerge Neuronen – einschließlich jener im Locus coeruleus – stimuliert, um die BAT-Thermogenese und den Energieverbrauch während einer Infektion anzukurbeln.

In translationaler Hinsicht war das FGF21 im menschlichen Serum bei 27 Influenza-Patienten, die in der Notaufnahme vorstellig wurden, im Vergleich zu 10 gesunden Kontrollpersonen signifikant erhöht; dieser Zusammenhang blieb auch nach Korrektur des Störfaktors Alter mittels heteroskedastizitätsrobuster Regression signifikant. Diese Erkenntnisse positionieren FGF21 als ein evolutionär konserviertes hormonelles Stresssignal bei Influenza in Menschen und Mäusen und eröffnen die vielversprechende Möglichkeit, dass FGF21-Analoga – von denen sich bereits mehrere in der klinischen Entwicklung für metabolische Lebererkrankungen befinden – zur Verbesserung von Grippe-Verläufen umgewidmet werden könnten.