FGF21-Wirkstoff Efruxifermin kehrt Leberfibrose um und verbessert die Stoffwechselgesundheit in MASH-Studie
Systematische Übersicht über 4 Phase-2-RCTs zeigt, dass Efruxifermin Leberfett, Fibrose und HbA1c bei MASH-Patienten reduziert – mit handhabbaren gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Zusammenfassung
Eine neue systematische Übersichtsarbeit fasste Daten aus vier randomisierten kontrollierten Phase-2-Studien mit 450 Patienten zusammen, die an metabolisch assoziierter Steatohepatitis (MASH) litten. Efruxifermin (EFX), ein lang wirksames FGF21-Analogon, übertraf Placebo bei nahezu allen Leber- und Stoffwechselparametern. Sowohl die wöchentliche subkutane Dosis von 28 mg als auch von 50 mg reduzierten den Leberfettgehalt, die Fibrosescores und die Lebersteifigkeit signifikant und verbesserten gleichzeitig HbA1c, Insulinresistenz, Adiponectin und Lipidprofile. Das Medikament erzielte bei mehr Patienten als Placebo eine histologische MASH-Remission sowie eine Fibrosereduktion. Die wesentlichen Nachteile waren gastrointestinale Nebenwirkungen – Übelkeit, Durchfall und Erbrechen –, wobei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse nicht häufiger auftraten als unter Placebo. Die Phase-3-Studien SYNCHRONY sind derzeit noch im Gange.
Detaillierte Zusammenfassung
Metabolic-Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) ist die progressive, entzündliche Form der Fettlebererkrankung, die mit Adipositas, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes assoziiert ist. Sie ist ein wesentlicher Treiber von Leberzirrhose, hepatozellulärem Karzinom und kardiovaskulärer Sterblichkeit – Erkrankungen, die im Kern vorzeitiger Alterung und einer verkürzten gesunden Lebensspanne stehen. Bis zur Zulassung von Resmetirom im März 2024 war kein Medikament speziell für MASH zugelassen. Efruxifermin (EFX), entwickelt von Akero Therapeutics, ist ein Fusionsprotein, das den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) nachahmt – ein Hepatokin, das Stoffwechsel, Mitochondrienfunktion und Insulinsensitivität reguliert. Im Gegensatz zu PEGylierten FGF21-Analoga zielt EFX sowohl auf Leber- als auch auf Fettgewebe ab und verfügt über eine längere Halbwertszeit, was es zu einem mechanistisch eigenständigen Wirkstoffkandidaten macht.
Dieses systematische Review und diese Meta-Analyse durchsuchten MEDLINE, Scopus, EMBASE, Cochrane Central und ClinicalTrials.gov bis zum 15. Mai 2025 und identifizierten vier multizentrische Phase-2-RCTs mit fünf publizierten Berichten und 450 Teilnehmern. Die Studien umfassten die BALANCED-Studie (Harrison 2021 und 2022), HARMONY (Harrison 2023), Kohorte D (Harrison 2025, alle Teilnehmer unter stabiler GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie) sowie SYMMETRY (Noureddin 2025, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose). EFX wurde einmal wöchentlich subkutan in Dosen von 28 mg oder 50 mg verabreicht; die Studiendauer reichte von 12 bis 96 Wochen. Die Meta-Analysen verwendeten Modelle mit zufälligen Effekten mit Risikoquotienten (RR) für dichotome Endpunkte und mittlere Differenzen (MD) für kontinuierliche Endpunkte.
Hinsichtlich der Sicherheit erhöhte EFX 50 mg die Gesamtrate behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAEs) gegenüber Placebo (RR = 1,05), TEAEs, die zum Therapieabbruch führten (RR = 3,05), Übelkeit (RR = 1,78) und Durchfall (RR = 1,90). EFX 28 mg erhöhte das Risiko für Erbrechen (RR = 2,17) und häufigen Stuhlgang (RR = 8,98). Beide Dosen erhöhten arzneimittelbezogene TEAEs (28 mg RR = 1,45; 50 mg RR = 1,67) und vermehrten Appetit (28 mg RR = 3,16; 50 mg RR = 5,66). Entscheidend ist, dass keine der Dosen im Vergleich zu Placebo schwerwiegende TEAEs, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen oder Injektionsstellenreaktionen erhöhte – ein beruhigendes Sicherheitsprofil für ein Medikament, das für den Langzeitgebrauch vorgesehen ist.
Bei den Leberoutcomes erzielte EFX deutlich größere Reduktionen des hepatischen Fettanteils (MRI-PDFF), des Enhanced Liver Fibrosis (ELF)-Scores, von Pro-C3 (einem Fibrogenesebiomarker) und der Lebersteifigkeit im FibroScan als Placebo. Mehr Patienten unter EFX erreichten Reduktionen des hepatischen Fettanteils von ≥30 % und ≥50 % sowie eine Normalisierung (HFF ≤5 %). Entscheidend ist, dass EFX bei histologischen Biopsie-Endpunkten Placebo überlegen war hinsichtlich MASH-Auflösung mit Verbesserung des Fibrosestadiums, MASH-Auflösung ohne Verschlechterung der Fibrose sowie Fibrosereduktion um ≥1 Stadium ohne Verschlechterung der Steatohepatitis. Dies sind die regulatorisch relevanten Endpunkte, die zur Zulassung von Resmetirom geführt haben.
Die metabolischen Vorteile waren ebenso beeindruckend. EFX senkte HbA1c und HOMA-IR (Insulinresistenz), verbesserte die Adiponektinspiegel und veränderte die Lipidprofile günstig, einschließlich Triglyzeride, LDL-C, HDL-C, Nicht-HDL-C, Apolipoprotein B und Apolipoprotein C3. Diese doppelte hepatisch-metabolische Wirkung unterscheidet EFX von rein leberzielgerichteten Wirkstoffen und könnte die kardiometabolische Risikolast adressieren, die MASH langfristig so gefährlich macht. Die eingeschlossenen RCTs wurden mithilfe des Cochrane RoB2-Tools überwiegend als mit geringem Verzerrungsrisiko behaftet bewertet. Die wesentlichen Vorbehalte betreffen die kleine gepoolte Stichprobengröße (n=450), kurze bis mittlere Studiendauer für die meisten Studien sowie das Fehlen von Phase-3-Daten, deren Bereitstellung das laufende SYNCHRONY-Programm zum Ziel hat.
Wichtigste Erkenntnisse
- EFX 50 mg increased TEAEs leading to discontinuation vs placebo (RR = 3.05) but did not increase severe or serious adverse events
- EFX 50 mg raised nausea risk (RR = 1.78) and diarrhea risk (RR = 1.90); EFX 28 mg raised vomiting (RR = 2.17) and frequent bowel movements (RR = 8.98)
- Both doses significantly reduced hepatic fat fraction (MRI-PDFF), ELF score, Pro-C3, and liver stiffness versus placebo
- EFX was superior to placebo for histological MASH resolution combined with fibrosis improvement or no fibrosis worsening
- EFX achieved fibrosis regression by ≥1 stage without worsening steatohepatitis at rates significantly exceeding placebo
- HbA1c and HOMA-IR were reduced and adiponectin improved with EFX, reflecting broad insulin-sensitizing and metabolic benefits
- Increased appetite was more common with EFX at both doses (28 mg RR = 3.16; 50 mg RR = 5.66 vs placebo)
Methodik
Diese bei PROSPERO registrierte systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse (CRD420251054498) durchsuchte sechs Datenbanken bis zum 15. Mai 2025 und identifizierte vier Phase-2-multizentrische RCTs (fünf Berichte, n=450), die wöchentliches subkutanes EFX (28 oder 50 mg) mit Placebo bei Erwachsenen mit biopsiebestätigter MASH oder MASH mit kompensierter Zirrhose verglichen; die Studiendauern lagen zwischen 12 und 96 Wochen. Die Daten wurden mithilfe von Random-Effects-Modellen in RevMan 7.2.0 gepoolt, wobei Risikoverhältnisse für dichotome und mittlere Differenzen für kontinuierliche Endpunkte mit 95%-Konfidenzintervallen angegeben wurden. Das Verzerrungsrisiko wurde mit dem Cochrane RoB2-Tool bewertet; die meisten Studien wurden als geringes Risiko eingestuft. Die Heterogenität wurde mittels I² mit Schwellenwerten von 25%, 50% und 75% quantifiziert.
Studienlimitierungen
Die gepoolte Stichprobengröße von nur 450 Teilnehmern aus vier Phase-2-Studien schränkt die statistische Aussagekraft für seltenere Endpunkte und die Generalisierbarkeit ein. Die meisten Studien hatten relativ kurze Laufzeiten (12–96 Wochen), sodass die Langzeitsicherheit und die Dauerhaftigkeit des histologischen Nutzens unsicher bleiben. Die Autoren weisen darauf hin, dass Phase-3-Daten aus dem SYNCHRONY-Programm noch ausstehen und eine Bewertung des Publikationsbias aufgrund von weniger als zehn Studien pro Forest Plot nicht durchführbar war.
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