Von der FDA zugelassene Medikamente sperren TERRA-RNA an Telomeren ein und unterbrechen so die Unsterblichkeit von Krebszellen

Telomere – die Schutzenden an den Chromosomenenden – werden in eine lange nicht-kodierende RNA namens TERRA transkribiert, die aus UUAGGG-Wiederholungen besteht. TERRA ist essenziell für die Telomer-Integrität und bildet nicht-kanonische G-Quadruplex (GQ)-Strukturen, die die Telomerbiologie regulieren. Bei Krebs werden Telomere entweder durch Reaktivierung der Telomerase oder über den alternativen Telomerverlängerungsweg (ALT) aufrechterhalten. ALT-Zellen überexprimieren TERRA in erheblichem Maß, doch die genauen molekularen Mechanismen, durch die TERRA den ALT-Weg beeinflusst, sind aufgrund begrenzter Forschungswerkzeuge nach wie vor wenig verstanden.

Um diese Wissenslücke zu schließen, führten die Autoren ein ligandenbasiertes virtuelles Screening von FDA-zugelassenen Medikamenten durch, die auf die TERRA-GQ-Struktur abzielen. Sie identifizierten mehrere niedermolekulare Verbindungen, die in der Lage sind, TERRA-GQs selektiv zu stabilisieren. Diese wurden mittels biophysikalischer Methoden – darunter Circulardichroismus, Fluoreszenzspektroskopie und Oberflächenplasmonresonanz – validiert, was eine hochaffine Bindung an TERRA-GQ-Strukturen bestätigte.

In zellbasierten Experimenten mit sowohl telomerase-positiven als auch ALT-Krebszelllinien erhöhte die Behandlung mit den identifizierten TERRA-GQ-Liganden die Chromatinassoziation von TERRA, steigerte die Spiegel telomerer DNA:RNA-Hybride und induzierte Marker für telomere Dysfunktion, wie etwa durch Telomere ausgelöste DNA-Schadensfoci. Entscheidend war, dass die Überexpression von RNaseH1 – die RNA in DNA:RNA-Hybriden abbaut – diese Effekte umkehrte, was bestätigt, dass der Phänotyp durch verstärkte Hybridbildung und nicht durch andere unspezifische Effekte vermittelt wird.

Bemerkenswert ist, dass die Liganden auch ALT-assoziierte PML-Körper (APBs), Kennzeichen aktiver ALT-Aktivität, erhöhten und die C-Kreis-Spiegel teilweise anhoben – einen spezifischen Marker für ALT. Dies legt nahe, dass die Fixierung von TERRA an Telomeren die ALT-Aktivität paradoxerweise verstärken könnte, möglicherweise durch die Förderung von Replikationsstress und eine beeinträchtigte Schwesterchromatid-Telomer-Trennung.

Ein besonders neuartiger Befund war, dass diese Liganden auch Hybrid-GQ-Strukturen erkennen und stabilisieren können – Strukturen, bei denen RNA und DNA gemeinsam G-Quadruplexe bilden –, was molekulare Belege für einen neuen Modus liefert, durch den TERRA mit telomerer DNA über die klassische R-Schleifenbildung hinaus interagieren kann. Zusammengenommen verorten diese Ergebnisse TERRA nicht mehr allein als strukturelle RNA, sondern als aktiven Modulator der Telomer-Replikation und -Reparatur, mit bedeutenden Implikationen für die Krebsbiologie und die Entwicklung von Anti-Krebs-Therapien, die auf den ALT-Weg abzielen.