Fettgewebe-Protein PCPE-1 treibt Herzsteifigkeit bei Alterung und Adipositas voran

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) — gekennzeichnet durch einen steifen, schlecht relaxierenden linken Ventrikel trotz normaler Pumpkraft — ist eine wachsende Epidemie mit äußerst begrenzten Behandlungsoptionen. Myokardiale Fibrose steht im Mittelpunkt ihrer Pathologie, doch wurden bisher keine fibrosezielenden Therapien validiert. Diese Studie hatte zum Ziel, neuartige pharmakologisch angreifbare Mediatoren der kardialen Fibrose zu identifizieren, die aus dem braunen Fettgewebe (BAT) stammen — einem Organ, das zunehmend als metabolisches und endokrines Zentrum anerkannt wird.

Mithilfe von Bulk-RNA-Sequenzierung des BAT von jungen (3 Monate alten) im Vergleich zu gealterten (19 Monate alten) Mäusen unter Normaldiät identifizierten die Forscher den Prokollagen-C-Endopeptidase-Enhancer-1 (PCPE-1) — kodiert durch das Gen Pcolce — als eines der am stärksten hochregulierten sekretierten Proteine im Alterungsprozess. PCPE-1 verstärkt die enzymatische Spaltung von Prokollagen-C-Propeptiden, einem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bei der Assemblierung fibrillärer Kollagene. Einzelzell-RNA-Seq-Datenbanken bestätigten, dass PCPE-1 bevorzugt in mesenchymalen Stammzellen des BAT exprimiert wird, und differenzierte braune Adipozyten zeigten höhere Pcolce-Spiegel als kardiale Fibroblasten.

Mechanistisch wies das gealterte BAT mitochondriale Dysfunktion (Ballooning, Cristaeverlust), erhöhte reaktive Sauerstoffspezies (ROS), oxidative DNA-Schäden (8-OHdG, γH2AX) sowie eine Aktivierung des c-Fos/c-Jun (AP-1)-Transkriptionsfaktorkomplexes auf. In vitro replizierte die Exposition differenzierter brauner Adipozyten gegenüber Doxorubicin oder Wasserstoffperoxid diese Kaskade und erhöhte die Pcolce-Expression — ein Effekt, der durch AP-1-Hemmung blockiert wurde. Dies steht im Gegensatz zum ER-Stress/IRE1/JNK-Signalweg, der zuvor als Treiber von PCPE-1 bei Adipositas beschrieben wurde, und zeigt, dass unterschiedliche vorgelagerte Auslöser auf denselben AP-1-Knotenpunkt konvergieren.

In humanen Kohorten stiegen die zirkulierenden PCPE-1-Spiegel mit dem Alter an und waren bei hospitalisierten HFpEF-Patienten im Vergleich zu Personen ohne HFpEF, aber mit erhaltener Ejektionsfraktion, signifikant erhöht. Eine multiple Regressionsanalyse bestätigte das Alter — nicht den BMI oder häufige Komorbiditäten — als unabhängigen Prädiktor des Plasma-PCPE-1. In adipösen HFpEF-Mausmodellen verbesserten sowohl der systemische PCPE-1-Knockout (KO) als auch der BAT-spezifische PCPE-1-KO die linksventrikuläre Fibrose und die diastolische Dysfunktion, ohne das Körpergewicht oder die systolische Funktion zu beeinflussen. Entscheidend ist, dass der systemische PCPE-1-KO auch die altersassoziierte diastolische Dysfunktion bei Mäusen unter Normaldiät verbesserte. Umgekehrt verschlimmerte die BAT-spezifische PCPE-1-Überexpression die kardiale Fibrose und die diastolische Dysfunktion, womit die Kausalität belegt wurde.

Diese Erkenntnisse identifizieren PCPE-1 als einen BAT-abgeleiteten profibrotischen zirkulierenden Faktor, der zwei wesentliche HFpEF-Risikofaktoren — Alterung und Adipositas — über distinkte, aber konvergierende Signalwege mit kardialer Steifigkeit verknüpft. Angesichts der begrenzten Therapiemöglichkeiten bei HFpEF stellt PCPE-1 ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, wobei das BAT als zugängliche vorgelagerte Quelle dient, die für gewebespezifische Interventionen geeignet ist.