Bewegungspeptid MOTS-c blockiert wichtigen Fibrose-Signalweg im diabetischen Herzen

Diabetische Kardiomyopathie (DCM) betrifft weltweit Hunderte Millionen Menschen mit Typ-2-Diabetes und schreitet über myokardiale Fibrose bis hin zur Herzinsuffizienz voran. Obwohl Ausdauertraining eine gut etablierte kardioprotektive Maßnahme darstellt, bleibt die Therapietreue eine wesentliche klinische Hürde. MOTS-c, ein 16-Aminosäuren-Mitochondrienpeptid, das systemisch zirkuliert und bei körperlicher Aktivität ansteigt, wurde als Bewegungsmimetikum mit antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften vorgeschlagen. Diese Studie hatte zum Ziel, die molekularen Mechanismen zu charakterisieren, durch die sowohl Ausdauertraining als auch MOTS-c die kardiale Fibrose in einem Rattenmodell des T2DM abschwächen.

Sechzig männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in fünf Gruppen eingeteilt: gesunde Kontrolltiere (C), unbehandelte Diabetiker (D), Diabetiker mit Training (DE), Diabetiker mit MOTS-c-Injektion (DM) sowie Diabetiker mit beidem (DME). Diabetes wurde durch sieben Wochen fettreiche Ernährung und anschließend eine einzige intraperitoneale Streptozotocin-Injektion (30 mg/kg) induziert. Die Trainingsgruppen absolvierten über acht Wochen täglich eine Stunde Laufbandtraining bei 15 m/min, fünf Tage pro Woche. Die MOTS-c-Gruppen erhielten 0,5 mg/kg intraperitoneal fünfmal pro Woche über denselben Zeitraum. Zu den untersuchten Endpunkten zählten Nüchternblutzucker, Insulin, HOMA-IR, Lipidprofile, Echokardiographie, histologische Färbungen (HE und Masson) sowie eine Gesamtherz-Transkriptomsequenzierung mit anschließender funktioneller Anreicherungsanalyse und Pathway-Validierung auf mRNA- und Proteinebene.

Diabetische Ratten wiesen signifikant erhöhte Nüchternglukose-, Triglyzerid- und LDL-C-Werte sowie einen erhöhten HOMA-IR bei gleichzeitig reduziertem HDL-C auf. Die Echokardiographie bestätigte eine eingeschränkte systolische (reduzierte EF und FS) und diastolische (reduziertes E/A-Verhältnis) Funktion. Die Masson-Färbung zeigte eine ausgeprägte Kollagenakkumulation in der D-Gruppe. Alle drei Interventionen – Training, MOTS-c und deren Kombination – kehrten diese metabolischen und funktionellen Defizite signifikant um, wobei die kombinierte DME-Gruppe generell die stärksten Verbesserungen aufwies. Die Histologie bestätigte eine reduzierte interstitielle Fibrose in den Interventionsgruppen.

Das transkriptomische Profiling bildete den mechanistischen Kernpunkt der Studie. Die Analyse differenziell exprimierter Gene identifizierte THBS1 (Thrombospondin-1) als das am stärksten hochregulierte Gen in diabetischen Herzen, mit einer deutlichen Herunterregulierung nach Training und MOTS-c-Behandlung. THBS1 ist ein bekannter Aktivator von latentem TGF-β, einem zentralen Treiber der kardialen Fibrose. Die Pathway-Analyse bestätigte eine Suppression der THBS1/TGF-β-Achse mit nachgelagerten Reduktionen profibrotischer Marker, einschließlich Kollagen Typ I und III, auf mRNA- und Proteinebene. Dies legt nahe, dass Ausdauertraining und MOTS-c an einer gemeinsamen molekularen Bremse des fibrogenen Signalwegs ansetzen.

Diese Erkenntnisse positionieren THBS1 als vielversprechendes therapeutisches Ziel bei DCM und heben MOTS-c als klinisch relevantes Bewegungsmimetikum hervor. Die Studie liefert eine mechanistische Grundlage für die pharmakologische Entwicklung MOTS-c-basierter Therapien für Patienten, die nicht ausreichend Sport treiben können. Die Arbeit ist jedoch auf ein Tiermodell und ein kurzes Interventionsfenster beschränkt, und die Übertragung auf den Menschen erfordert eine sorgfältige Dosisoptimierung sowie ein umfassendes Sicherheitsprofil.