Endotheliales Protein FUNDC1 treibt die Progression von Adipositas zu Diabetes über ET-1-Signalwege voran

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Stoffwechselerkrankungen sind eng miteinander verknüpft, doch die genauen molekularen Mechanismen, durch die eine vaskuläre endotheliale Dysfunktion systemische Stoffwechselerkrankungen antreibt, sind bislang kaum verstanden. Diese Studie schließt diese Lücke, indem sie eine neuartige Signalachse in Endothelzellen (ECs) aufdeckt, die auf dem mitochondrialen Protein FUNDC1 (FUN14 domain-containing protein 1) basiert.

Mithilfe eines Hochfettdiät-Mausmodells (HFD) stellten die Forscher zunächst fest, dass endotheliale Dysfunktion der Insulinresistenz vorausgeht – sie entwickelt sich bereits nach 2 Monaten HFD-Fütterung, bevor systemische Stoffwechselmarker wie Nüchternglukose, Triglyzeride oder Insulinsensitivität nennenswert verändert waren. Interessanterweise zeigte die FUNDC1-Proteinexpression in Fettgewebe-ECs ein biphasisches Muster: Frühe HFD-Exposition senkte das FUNDC1-Protein (möglicherweise durch verstärkten Abbau), während eine längere HFD-Exposition sowohl FUNDC1-mRNA als auch das Protein signifikant erhöhte. Ein paralleles Muster wurde in humanen Nabelschnurvenen-Endothelzellen (HUVECs) beobachtet, die über 7 Tage mit Palmitinsäure behandelt wurden.

Um die kausale Rolle von FUNDC1 zu entschlüsseln, erzeugten die Forscher endothelspezifische Fundc1-Knockout-Mäuse (Fundc1f/Y Cdh5+). Diese Mäuse waren im Vergleich zu Kontrolltieren erheblich vor HFD-induzierter Adipositas, Insulinresistenz, Fettgewebsexpansion und Stoffwechseldysfunktion geschützt. Mechanistisch zeigte die Studie, dass nutritive Überladung den nukleären Export der langen Isoform von SIRT3 (SIRT3-L) – einer mitochondrialen Deacetylase – in die Mitochondrien über eine FUNDC1-abhängige Interaktion fördert. Im Zellkern unterdrückt SIRT3-L normalerweise den Transkriptionsfaktor GATA2, indem es dessen Abbau begünstigt. Wenn SIRT3-L durch FUNDC1 in die Mitochondrien transportiert wird, wird GATA2 enthemmt und reguliert transkriptionell Endothelin-1 (ET-1) hoch. ET-1 ist ein potenter Vasokonstriktor, von dem bekannt ist, dass er die Adipogenese beeinträchtigt, die Adipozytenfunktion stört und Insulinresistenz induziert. Der Verlust von FUNDC1 hält SIRT3-L im Zellkern zurück, erhält den GATA2-Abbau aufrecht und reduziert die ET-1-Ausschüttung – wodurch die metabolische Homöostase erhalten bleibt.

Die translationale Relevanz wurde durch Daten von adipösen und an Typ-2-Diabetes erkrankten menschlichen Patienten untermauert, bei denen die endotheliale FUNDC1-Expression positiv mit den zirkulierenden ET-1-Spiegeln korrelierte, was die Befunde aus dem Mausmodell in einem klinischen Kontext bestätigte. Darüber hinaus reduzierten die Entfernung von CD31+ ECs aus stromalen Gefäßfraktionen die Adipozytendifferenzierungsrate und veränderte die Insulinsensitivität, was bestätigt, dass ECs eine aktive parakrine Rolle in der Fettgewebsbiologie spielen.

Diese Arbeit positioniert endotheliales FUNDC1 als zentralen Integrator der mitochondrialen Stresssignalisierung und systemischer Stoffwechselerkrankungen und bietet eine mechanistische Erklärung dafür, wie vaskuläre Dysfunktion das Fortschreiten von Adipositas zu Typ-2-Diabetes aktiv antreiben – und nicht lediglich widerspiegeln – kann.