Diät-Fettrezeptor RXRα in Darmzellen löst Entzündungen bei Morbus Crohn aus

Der Morbus Crohn (MC)-Inzidenz ist mit der Globalisierung westlicher Ernährungsgewohnheiten stark angestiegen, insbesondere durch den erhöhten Konsum langkettiger Fettsäuren wie mehrfach ungesättigte Omega-3- und Omega-6-Fettsäuren (PUFAs). Trotz epidemiologischer Zusammenhänge zwischen Fettzufuhr und MC-Risiko blieben die zellulären und molekularen Mechanismen, durch die der Darm diese Lipide wahrnimmt und dieses Signal in Entzündung umwandelt, bisher unklar.

Mithilfe von Bulk-RNA-Sequenzierung von 141 Ileum-Proben aus 120 MC-Patienten der IBDome-Entdeckungskohorte und Validierung in einer unabhängigen Kohorte von 41 MC-Patienten stellten die Autoren eine etwa 2-fach erhöhte Transkriptionsaktivität des Retinoid-X-Rezeptor alpha (RXRα) in der Mukosa des Dünndarms von MC-Patienten im Vergleich zu Nicht-IBD-Kontrollen fest. Die Einzelzell-Sequenzierung von 223.755 Zellen bestätigte diesen Anstieg spezifisch in intestinalen Epithelzellen (IECs), nicht in Immunzellen, und bemerkenswerterweise nicht für den verwandten Rezeptor RXRβ. Die Expression des RXRα-Gens selbst war unverändert, was auf eine post-translationale oder ligandengetriebene Aktivierung statt einer transkriptionellen Hochregulierung des Rezeptors hindeutet.

Bei Mäusen entwickelte ein transgenes Modell mit reduzierter intestinaler epithelialer Glutathionperoxidase-4 (GPX4)-Aktivität — Gpx4+/−IEC-Mäuse — nur dann eine Morbus-Crohn-ähnliche Enteritis, wenn sie mit einer PUFA-angereicherten westlichen Diät gefüttert wurden, nicht jedoch mit einer westlichen Diät ohne PUFA-Anreicherung. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung dieser entzündeten Mausdarme zeigte, dass ein PUFA-Überschuss die RXRα-Transkriptionsaktivität spezifisch in Paneth-Zellen erhöhte. Die konditionale Deletion von Rxra in IECs (Rxra△IEC-Mäuse) schützte diese Tiere vor PUFA-induzierter Enteritis und bestätigte RXRα als entscheidenden Mediator. Mechanistisch trieb PUFA-aktiviertes RXRα in Paneth-Zellen die Expression von CXCL1, einem potenten neutrophilenrekrutierenden Chemokin, an und etablierte damit einen Signalweg von der diätetischen Lipidwahrnehmung zur angeborenen Immunaktivierung und chronischer transmuraler Entzündung.

Orales Isotretinoin — ein Retinoid, das die RXRα-Signalgebung moduliert — linderte die PUFA-induzierte metabolische Enteritis sowohl im Gpx4+/−IEC-Modell als auch in einem zweiten unabhängigen Maus-Enteritis-Modell. Bei der Übertragung dieser Erkenntnisse auf den Menschen analysierten die Autoren elektronische Krankenakten von 170.597 Patienten über die TriNetX-Plattform und stellten fest, dass Patienten, denen systemisches Isotretinoin für dermatologische Indikationen (hauptsächlich Akne) verschrieben worden war, signifikant reduzierte Chancen hatten, anschließend einen MC zu entwickeln. Dies lieferte pharmakoepidemologische Belege aus der Praxis für die in Mäusen identifizierte therapeutische Achse.

Insgesamt etabliert diese Studie RXRα in Paneth-Zellen als metabolischen Stresssensor, der übermäßigen westlichen Nahrungsfettkonsum mit der dem MC zugrunde liegenden Darmentzündung verknüpft. Sie eröffnet neuartige Ansätze zur Prävention und Behandlung von MC durch Ernährungsumstellung oder pharmakologische Hemmung des RXRα-Signalwegs und positioniert Isotretinoin als repurposierbaren Kandidaten für die MC-Prävention.