Deletion des hepatischen FGF21 verbessert die Glukosekontrolle und schützt Telomere bei alternden weiblichen Mäusen

Fibroblast-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) ist ein von der Leber ausgeschüttetes Hormon, das für die metabolische Homöostase von entscheidender Bedeutung ist – dennoch wurde die Forschung bisher überwiegend an männlichen Modellen durchgeführt. Diese Studie befasste sich gezielt mit der Physiologie alternder Frauen und schließt damit eine bedeutende Forschungslücke, da Frauen nachweislich unterschiedliche metabolische Reaktionen auf Fasten, Proteinrestriktion und Kalorienreduktion zeigen und FGF21-Spiegel in frauenspezifischen physiologischen Zuständen wie der Schwangerschaft schwanken.

Mithilfe eines hepatozytenspezifischen FGF21-Knockout-Mausmodells (FKO) untersuchten die Forscher 12 Monate alte weibliche und männliche Mäuse, um die langfristigen Folgen einer lebenslangen hepatischen FGF21-Deletion zu beurteilen. FKO-Weibchen – nicht jedoch Männchen – wiesen ein signifikant niedrigeres Körpergewicht und eine deutlich verbesserte Glukosetoleranz im oralen Glukosetoleranztest auf, obwohl die zirkulierenden FGF21-Spiegel unverändert blieben. Dies deutet darauf hin, dass extrahepatische Quellen den systemischen FGF21-Spiegel kompensieren. Das absolute Lebergewicht war bei FKO-Weibchen geringer, normalisierte sich jedoch relativ zum Körpergewicht – ein Hinweis auf eine proportionale Veränderung statt einer organspezifischen Atrophie.

Auf der Ebene der Genexpression zeigte die RT-qPCR in FKO-Lebern eine deutliche Herunterregulierung von Genen der De-novo-Lipogenese – *Srebp1c*, *Fasn* und *Scd1* – sowie eine Hochregulierung von Markern für die Fettsäureaufnahme (*Cd36*) und die mitochondriale β-Oxidation (*Cpt1a*). Der hepatische Triglyzeridgehalt blieb unverändert, und das Serum-Adiponektin war bei FKO-Weibchen niedriger. Diese Veränderungen deuten auf eine Verschiebung des hepatischen Lipidflusses hin, nicht auf eine schlichte Fettreduktion, und verweisen auf eine veränderte Verteilung zwischen Lipidsynthese und Lipidoxidation.

Ein besonders bemerkenswerter Befund war die Erhaltung der Telomerlänge sowohl in der Leber als auch im Fettgewebe von FKO-Weibchen – ein Indikator für verbessertes zelluläres Altern und reduzierten replikativen Stress. Die Transkriptomanalyse bestätigte dies und zeigte eine breite Herunterregulierung von Genen, die an der Organisation des Zytoskeletts, der Immunaktivierung und der hepatischen Fibrose beteiligt sind – kanonische pro-inflammatorische und pro-aging-Signalwege. Zu den am stärksten herunterregulierten Genen zählte *Chrna4*, das eine in Hepatozyten exprimierte nikotinerge Acetylcholinrezeptor-Untereinheit kodiert, die zuvor mit dem Schutz vor metabolisch assoziierter Steatohepatitis (MASH) in Verbindung gebracht wurde. Dies positioniert es als potenziell neuen Mediator der hepatischen FGF21-Wirkungen.

Diese Ergebnisse legen in ihrer Gesamtheit nahe, dass hepatisches FGF21 bei alternden Frauen – anstatt rein protektiv zu wirken – paradoxerweise pro-inflammatorische und fibrotische Signalwege antreiben kann. Die Deletion von FGF21 scheint den Leberstoffwechsel in eine gesündere Richtung umzulenken. Die Geschlechtsspezifität dieser Befunde unterstreicht die dringende Notwendigkeit, Frauen in die FGF21-Forschung einzubeziehen, und stellt die Annahme in Frage, dass Strategien zur FGF21-Supplementierung für beide Geschlechter gleichermaßen wirksam sein werden.