Von der Dezidualiserung inspiriertes Hydrogel stellt Fruchtbarkeit in einem Modell für intrauterine Adhäsionen wieder her

Intrauterine Adhäsionen (IUA) betreffen mehr als 30 % der Hochrisikofrauen und verursachen Menstruationsstörungen, wiederholte Fehlgeburten und Unfruchtbarkeit. Die chirurgische Standardbehandlung weist Rezidivraten von über 60 % auf und stellt die Fertilität selten wieder her, da sie die grundlegende Pathologie nicht adressiert: eine Verschiebung des uterinen Mikromilieus von der Regeneration hin zur fibrotischen Narbenbildung, angetrieben durch NLRP3-Inflammasom-Aktivierung, Pyroptose, M1-Makrophagenpolarisierung und Überaktivierung der TGF-β/Smad3-Kaskade.

Das Forschungsteam entwickelte eine zweikomponentige Hydrogel-Strategie. Zunächst induzierten sie bei scheinschwangeren Mäusen eine Dezidualisierung durch intrauterine Sesamölinjektion und dezellularisierten anschließend die entnommenen Uteri, um DEndo-UdECM-Scaffolds herzustellen. Proteomik-Analysen bestätigten, dass die Dezidualisierung das Matrisom erheblich umstrukturierte: DEndo-UdECM war im Vergleich zur Kontroll-Endometrium-ECM angereichert an sekretierten Faktoren (11,6 % vs. 3,4 %), ECM-Regulatoren, Fibrinogenketten, spezifischen Lamininen und S100-Familien-Proteinen, während strukturelle Kollagene erhalten blieben. GO-Enrichment-Analysen verknüpften hochregulierte DEndo-Proteine mit Wundheilung, Zell-Matrix-Adhäsion und der metabolischen Regulation von Kollagen. In einem zweiten Schritt wurde Tβ4 in PLGA-Mikrosphären verkapselt, um seine kurze Halbwertszeit zu überwinden und eine anhaltende lokale Freisetzung zu erreichen. Die Mikrosphären wurden in ein solubilisiertes DEndo-UdECM-Hydrogel eingebettet, um das finale Komposit (DEndo-UdECM + Tβ4@PLGA) zu bilden.

In einem stringenten murinen IUA-Modell führte eine einmalige intrauterine Applikation des Komposit-Hydrogels zu beeindruckenden Ergebnissen. Histologische Analysen zeigten eine nahezu vollständige Wiederherstellung der endometrialen Drüsenarchitektur und eine deutliche Reduktion der fibrotischen Kollagenablagerung im Vergleich zu unbehandelten IUA-Kontrollen und Einzelkomponenten-Kontrollen. Das Hydrogel reprogrammierte Makrophagen vom pro-inflammatorischen M1- zum pro-regenerativen M2-Phänotyp, unterdrückte die NLRP3-Inflammasom-vermittelte Pyroptose und hemmte die kanonische TGF-β1/Smad3-fibrotische Signalgebung. Darüber hinaus stellte es molekulare Marker der endometrialen Rezeptivität wieder her. Entscheidend ist, dass die Fertilitätsergebnisse – gemessen an Embryoimplantations- und Lebendgeburtenraten – mit dem Komposit-Hydrogel nahezu das Normalniveau erreichten, während Einzelkomponenten-Behandlungen nur einen partiellen Nutzen erbrachten.

Mechanistisch schlägt die Studie eine synergistische „Arbeitsteilung" vor: Das DEndo-UdECM-Scaffold etabliert unmittelbar eine pro-regenerative biophysikalische und biochemische Nische, die den dezidualisierten Uterus nachahmt, während die anhaltende Tβ4-Freisetzung eine prolongierte pharmakologische Hemmung von Fibrose und Entzündung bewirkt. Diese duale Wirkung unterbricht den sich selbst unterhaltenden Entzündungs-Fibrose-Zyklus, der der Persistenz von IUA zugrunde liegt.

Diese Ergebnisse sind für die regenerative Medizin im Allgemeinen bedeutsam, da sie zeigen, dass die Erfassung der ECM eines physiologisch dynamischen Gewebezustands (Dezidualisierung) ein überlegenes therapeutisches Scaffold gegenüber ECM aus ruhendem Gewebe liefert. Zu den Einschränkungen zählen die Abhängigkeit von einem murinen Modell, das die humane IUA-Pathophysiologie möglicherweise nicht vollständig abbildet, sowie die logistische Herausforderung der Gewinnung dezidualisiertem menschlichen Endometriums für die klinische Translation. Langzeit-Sicherheitsstudien, Untersuchungen zur Immunogenität und zur Skalierbarkeit sind erforderlich, bevor eine Anwendung am Menschen erfolgen kann.