Verzicht auf eine Aminosäure verlängert die Lebenserwartung männlicher Mäuse um 23 %

Nahrungsproteine und spezifische Aminosäuren werden zunehmend als wirksame Modulatoren des Alterungsprozesses anerkannt. Die verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAAs) – Leucin, Isoleucin und Valin – haben besondere Aufmerksamkeit erregt, da ihre Blutspiegel beim Menschen durch Proteinrestriktion sinken und ihre Einschränkung die Lebenserwartung bei Mäusen verlängert. Frühere Arbeiten zeigten, dass die alleinige Restriktion von Isoleucin die Lebenserwartung bei beiden Geschlechtern verlängern kann, der unabhängige Beitrag von Valin war jedoch in einer lebenslangen Altersstudie noch nicht untersucht worden.

In dieser Studie wurden männliche und weibliche C57BL/6J-Mäuse ab der vierten Lebenswoche entweder auf eine Kontrolldiät mit definierten Aminosäuren oder auf eine Diät mit 67 % des normalen Valingehalts gesetzt. Eine große Kohorte wurde hinsichtlich der Lebenserwartung beobachtet, während eine zweite Kohorte im Alter von 24 Monaten für eine eingehende Phänotypisierung und molekulare Analyse geopfert wurde. Die metabolische Phänotypisierung umfasste die Körperzusammensetzung mittels EchoMRI, Glukose- und Insulintoleranztest, indirekte Kalorimetrie, Rotarod- und Griffstärketests, einen Frailty-Index mit 28 Punkten, Void-Spot-Assays zur Beurteilung der Blasenfunktion, einen Novel-Object-Recognition-Test zur Kognitionsmessung sowie eine mehrgewebige RNA-Sequenzierung mit Gennetzwerkanalyse.

Die Valinrestriktion reduzierte die Adipositas und verbesserte die Blutzuckerkontrolle bei Mäusen beider Geschlechter über die gesamte Lebensdauer. Beide Geschlechter zeigten zudem reduzierte Frailty-Scores. Weibliche Mäuse, die die valinrestringierte Diät erhielten, schnitten im Novel-Object-Recognition-Test signifikant besser ab, und neuroinflammatorische Marker waren bei beiden Geschlechtern reduziert. Trotz dieser gemeinsamen Vorteile erzielten nur männliche Mäuse eine statistisch signifikante Verlängerung der Lebenserwartung von etwa 23 %; die Lebenserwartung der weiblichen Tiere wurde nicht verlängert.

Um die molekulare Grundlage dieser Geschlechtsunterschiede zu verstehen, führte das Team eine Transkriptionsprofilierung von Leber, Skelettmuskel und braunem Fettgewebe durch. Die Valinrestriktion erzeugte in weiblichem Gewebe eine größere Anzahl differenziell exprimierter Gene, doch eine Gen-Phänotyp-Korrelationsanalyse ergab, dass die Genexpressionsveränderungen bei männlichen Tieren stärker mit den gemessenen Gesundheitsparametern korrelierten. Entscheidend war, dass die PI3K-Akt-Signalgebung – ein konservierter Langlebigkeitsweg, der upstream von mTOR wirkt – spezifisch bei männlichen Mäusen unter valinrestringierter Diät herunterreguliert war, was möglicherweise erklärt, warum nur Männchen einen Langlebigkeitsvorteil erzielten. Paradoxerweise schienen mehrere mit mTORC1 assoziierte Signalwegsignaturen durch die Valinrestriktion eher erhöht als supprimiert zu sein – ein Befund, den die Autoren mittels Immunoblotting kanonischer mTORC1-Substrate bestätigten, was auf eine komplexe, kontextabhängige Regulation dieser Kinase durch die Aminosäureverfügbarkeit hindeutet.

Die Ergebnisse stellen Valin neben Isoleucin als ein BCAA dar, dessen individuelle Restriktion die Lebenserwartung bei Mäusen verlängern kann, und unterstreichen, dass die drei BCAAs trotz ihrer häufigen gemeinsamen Betrachtung bedeutend unterschiedliche biologische Rollen einnehmen. Die Geschlechtsspezifität des Lebenserwartungseffekts spiegelt Muster wider, die bei anderen diätetischen und pharmakologischen Langlebigkeitsinterventionen wie Rapamycin und Kalorienrestriktion beobachtet wurden, und verweist auf die PI3K-Akt-Achse als möglichen Mechanismus. Da Valin in tierischen Proteinen und vielen Nahrungsergänzungsmitteln reichlich vorhanden ist, könnten diese Erkenntnisse kurzfristig relevant für Ernährungsempfehlungen in alternden Bevölkerungen sein – wenngleich klinische Studien am Menschen noch erforderlich sind.