CRISPR-Screen entdeckt Gen, das Zika- und Dengue-Viren blockiert

Orthoflaviviren – eine Familie, zu der Zika-, Dengue-, Japanische-Enzephalitis- und West-Nil-Viren gehören – infizieren zusammen jährlich Hunderte von Millionen Menschen und verursachen Erkrankungen, die von leichtem Fieber bis hin zu schweren neurologischen Schäden und fetalen Fehlbildungen reichen. Trotz ihrer weltweiten Krankheitslast bleiben antivirale Behandlungsoptionen begrenzt, weshalb die Suche nach wirtseigenen Abwehrmechanismen eine Forschungspriorität darstellt.

Um neue antivirale Angriffspunkte zu finden, führten Forschende einen genomweiten CRISPR-Aktivierungs-Screen durch – eine Methode, bei der systematisch einzelne Gene im gesamten menschlichen Genom aktiviert werden, um festzustellen, welche davon eine Virusinfektion hemmen. Dieser unvoreingenommene Ansatz identifizierte SPART (Spartin/SPG20), ein Gen, das bislang mit einem seltenen hereditären spastischen Paraplegiesyndrom in Verbindung gebracht wurde, als pan-orthoflaviviralen Restriktionsfaktor, der Zika und verwandte Viren hemmen kann.

Mechanistisch blockiert SPART die Virusreplikation, indem es mit ITCH, einer E3-Ubiquitin-Ligase, interagiert und deren endosomale Aktivität stört. ITCH ubiquitiniert normalerweise das Kapsidprotein des Zikavirus – ein Schritt, der das virale Uncoating auslöst, also den Prozess, bei dem das Virus seine Proteinhülle ablegt, um sein genetisches Material freizusetzen und die Replikation zu beginnen. Indem SPART die Lokalisation von ITCH neutralisiert, blockiert es diesen frühen Replikationsschritt effektiv.

In-vivo-Experimente bestätigten diese Befunde. Mäusen ohne SPART (Spg20-/-) wiesen bei einer Zikavirus-Infektion erhöhte maternale und fetale Viruslasten sowie schwerere fetale Entwicklungsanomalien auf. Umgekehrt waren Mäuse ohne ITCH geschützt und zeigten eine reduzierte Viruslast. Diese gegensätzlichen Phänotypen blieben erhalten, wenn die Tiere mit anderen Orthoflaviviren konfrontiert wurden, was darauf hindeutet, dass der Signalweg von breiter Relevanz ist.

Die Identifizierung von SPART als breiter Restriktionsfaktor eröffnet einen potenziellen Ansatz für die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe, die auf die SPART-ITCH-Kapsid-Achse abzielen. Einschränkungen bestehen in der Abhängigkeit von Mausmodellen sowie in der ausschließlichen Verfügbarkeit des Abstracts, die eine vollständige methodische Überprüfung verhindert.