Gängige Antidepressiva halten Cholesterin in den Lysosomen von Krebszellen fest und lösen bei Mäusen einen immunaktivierenden Zelltod aus

Krebszellen sind häufig auf Lysosomen angewiesen, die Recyclingkompartimente der Zelle. Ihre veränderte Lipid- und Proteinzusammensetzung kann sie besonders anfällig für die lysosomale Membranpermeabilisierung (LMP) machen. Die LMP kann Zellen selbst dann abtöten, wenn die klassische Apoptose-Maschinerie fehlt, was helfen könnte, Therapieresistenzen zu überwinden. Ob LMP-auslösende Wirkstoffe auch einen immunogenen Zelltod (ICD) hervorrufen, eine Form des Zelltods, die Anti-Tumor-T-Zellen aktiviert, wurde bislang kaum untersucht. Dieser Artikel ist ein Kommentar aus Sicht der Autoren zu den früheren experimentellen Arbeiten der Gruppe, die diese Frage anhand von zwei umgewidmeten Antidepressiva untersuchten.

Sertralin und Indatralin sind Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, die sich zugleich wie kationische amphiphile Wirkstoffe verhalten, das heißt, sie reichern sich in sauren Lysosomen an. In mehreren Krebszelllinien lösten beide Wirkstoffe eine LMP aus und zeigten zentrale ICD-Merkmale: die Exposition von Calreticulin auf der Zelloberfläche, die Sekretion von ATP und die Freisetzung von HMGB1. Mechanistisch führten beide Wirkstoffe zu einer Cholesterinansammlung in den Lysosomen. Die Entfernung von Cholesterin mit β-Cyclodextrin oder LDL-depletiertem Medium hob die LMP und die immunogenen Merkmale auf. Molekulares Docking legte nahe, dass die Wirkstoffe die Bindung von Cholesterin an NPC1 und NPC2, die lysosomalen Cholesterin-Exporter, blockieren könnten. Behandelte Zellen zeigten zudem multilamellare Vesikel, die denen in lysosomalen Speicherkrankheiten vom Typ NPC ähneln. Beide Wirkstoffe erhöhten außerdem die Expression von PLA2G15, einem Enzym, das das lysosomale Lipid BMP abbaut, welches die Cholesterin-Ausschleusung mitreguliert.

Die Wirkstoffe aktivierten außerdem die Transkriptionsfaktoren TFEB und TFE3, zentrale Regulatoren lysosomaler Gene, über einen Mechanismus, der von der LC3-Lipidierung abhängt, aber unabhängig von der Autophagie ist. Dadurch stieg die Expression lysosomaler Gene, darunter NPC1 und NPC2, und die fortlaufende Bildung von Lysosomen und Autophagosomen wurde angetrieben. Die Autoren vermuten hierin eine maladaptive Rückkopplungsschleife: Die Zelle bildet mehr von genau den Transportern, die die Wirkstoffe hemmen, was die Cholesterinansammlung und die lysosomale Schädigung verschlimmert.

In vivo wurden immunkompetente Mäuse in Vakzinierungs-Rechallenge-Experimenten und in therapeutischen Sarkom-Experimenten getestet. Mäuse, denen in vitro mit einem der beiden Wirkstoffe vorbehandelte Sarkomzellen injiziert wurden, waren geschützt und blieben tumorfrei, als sie später mit lebenden Tumorzellen konfrontiert wurden, was auf ein dauerhaftes Immungedächtnis hinweist. In prophylaktischen und in etablierten Sarkommodellen hemmte die einmalige Gabe eines der beiden Wirkstoffe das Tumorwachstum signifikant. Die Depletion von CD4- oder CD8-T-Zellen hob den Nutzen auf, was einen T-Zell-abhängigen Effekt bestätigt. Die Autoren weisen darauf hin, dass andere Gruppen kürzlich eine Rolle von T-Zellen für Sertralin in anderen Tumormodellen bestätigt haben. Sie bringen ihre Ergebnisse außerdem mit Arbeiten zu Melanom und Glioblastom in Verbindung, in denen die Störung des lysosomalen Cholesterinexports Tumoren unterdrückt, sowie mit dem Chloroquin-Dimer DC661, das über lysosomale Lipidperoxidation einen ICD auslöst.

Die Implikation ist, dass der lysosomale Cholesterintransport ein neuer Weg sein könnte, eine Anti-Tumor-Immunität auszulösen, und dass LMP-Induktoren mit Immuntherapien kombiniert werden könnten. Die Autoren werfen die Möglichkeit auf, immunologisch „kalte“ Tumoren in „heiße“ umzuwandeln, um das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren zu verbessern, doch dies ist bislang ungetestet. Wichtige Einschränkungen gelten: Ein Großteil des Mechanismus beruht auf Docking-Vorhersagen und Spekulation, und die Auswirkungen auf den breiteren Lipidstoffwechsel, auf andere Organellen sowie direkte Effekte auf Immunzellen sind unbekannt. Cholesterin spielt bei Krebs zudem eine doppelte, kontextabhängige Rolle. Es werden keine Daten am Menschen präsentiert.