Neurotoxizität von Clioquinol könnte auf oxidativer Zerstörung von aktivem Vitamin B1 beruhen

Clioquinol (CQ) wurde bis in die 1970er-Jahre häufig als orales Antiparasitikum eingesetzt. Dann wurde es vom Markt genommen, nachdem es in Japan mit der subakuten myelo-optischen Neuropathie (SMON) in Verbindung gebracht worden war. Später geriet es als Kandidat für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit in den Fokus, da es Metalle chelatiert und Amyloid reduzieren kann. Eine Phase-II-Studie zeigte jedoch keinen kognitiven Nutzen und berichtete über neurologische Symptome, darunter Seh- und Farbsehstörungen. Ein Thiaminmangel wurde als möglicher Beitrag zur Neurotoxizität von CQ vermutet, der Mechanismus war jedoch unklar.

Die Forschenden verwendeten humane SH-SY5Y-Neuroblastomzellen (CQ-IC50 etwa 15 μM) sowie APP/PS1-Mäuse als Alzheimer-Modell. Mithilfe gezielter Metabolomik wurde Thiaminpyrophosphat (TPP), die aktive Coenzymform von Vitamin B1, als einer der von CQ am stärksten beeinflussten Metaboliten identifiziert. Anschließend wurden Thiamin und TPP mittels HPLC gemessen, Transporter- und Synthesegene sowie -proteine untersucht, die Enzymaktivität von TPK1 getestet und Marker für oxidativen Stress bestimmt. Die mitochondriale Funktion wurde mit JC-1, ATP-Assays und Seahorse-Analyse charakterisiert. Die Mäuse erhielten 30 Tage lang 90 mg/kg/Tag CQ per Schlundsonde, mit oder ohne 150 mg/kg/Tag NAC oder TPP (n = 6 pro Gruppe).

In den Zellen senkten 15 μM CQ TPP und das Gesamtthiamin (Thiamin + TPP) signifikant, ohne dass sich das freie Thiamin signifikant veränderte. Die Gabe von Thiamin oder TPP (1 mM) verringerte die Zytotoxizität von CQ, wobei TPP wirksamer war. CQ unterdrückte die Thiamin-Transport- oder -Synthesemaschinerie nicht. Die Expression der Transporter und von TPK1 stieg an, was die Autoren als Rückkopplung auf den TPP-Mangel interpretieren. CQ hemmte auch rekombinantes TPK1 nicht direkt, wohl aber Oxidationsprodukte von Thiamin (Thiamindisulfid und Thiochrom). CQ erhöhte ROS und MDA, senkte die Aktivität von SOD und CAT, steigerte Thiochrom im Kulturmedium und verringerte das Thiamin im Medium. In Zellextrakten hemmte CQ die TPK1-Aktivität, und NAC stellte sie wieder her. Der Textauszug weist darauf hin, dass der durch CQ verursachte TPP-Mangel die mitochondriale oxidative Phosphorylierung verringerte, die Glykolyse verstärkte und TPP-abhängige mitochondriale Schäden verursachte.

Bei APP/PS1-Mäusen erhöhte CQ laut Abstract den oxidativen Stress im Gehirn, senkte das TPP im Gehirn und verursachte neuronale Schäden. TPP oder NAC milderten diese Neurotoxizität und verstärkten die CQ-vermittelte Beseitigung von Amyloid-Plaques. Insgesamt stützen die Daten ein Modell, in dem CQ-bedingter oxidativer Stress Thiaminspezies oxidiert und TPK1 hemmt, wodurch TPP abnimmt und mitochondriale Dysfunktion sowie eine metabolische Umprogrammierung entstehen.

Die Arbeit legt nahe, dass die gleichzeitige Gabe von Antioxidantien oder TPP oder die Entwicklung von CQ-Derivaten mit geringerer prooxidativer Aktivität die Vorteile erhalten und zugleich die Neurotoxizität begrenzen könnte. Einschränkungen: Die Evidenz ist präklinisch, stützt sich auf eine aus Krebszellen stammende Zelllinie und eine kleine Mäusekohorte, und der bereitgestellte Volltext war abgeschnitten, sodass einige In-vivo- und Mitochondriendetails auf dem Abstract beruhen. Die Übertragbarkeit der Dosen auf den Menschen und der Zusammenhang mit SMON sind weiterhin unbewiesen.