ChREBP-PPARα-FGF21-Achse enthüllt verborgenes metabolisches Leberrisiko bei schlanken und adipösen Erwachsenen

Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) gilt nicht länger als reine Erkrankung der Adipositas. Schlanke Personen mit Komponenten des metabolischen Syndroms – als metabolisch ungesund schlank (MUL) bezeichnet – können eine erhebliche hepatische Steatose und Funktionsstörung entwickeln, doch die molekularen Grundlagen beim Menschen sind bisher kaum charakterisiert. Diese Studie zielte darauf ab, diese Lücke zu schließen, indem die ChREBP–PPARα–FGF21-Signalachse gleichzeitig in drei Gewebekompartimenten lebender Probanden untersucht wurde.

Die Forschenden rekrutierten 55 Erwachsene, die sich in einem Krankenhaus in Guadalajara einer bariatrischen oder allgemeinen Abdominaloperation unterzogen, und teilten sie anhand von BMI, HOMA-IR größer als 2,5, Lipidprofilen und Blutdruck – gemäß den etablierten Kriterien von Smith et al. – in die Gruppen MHL (Kontrollen), MUL, MHO und MUO ein. Simultan entnommene Biopsien aus Leber, SAT und OAT wurden gesammelt, und die mRNA-Expression von ChREBPα, ChREBPβ, PPARA und FGF21 wurde mittels qPCR quantifiziert. Die Leberhistopathologie bestätigte MASLD bei 85 % der MUO-, 62 % der MHO- und 100 % der MUL-Personen im Vergleich zu den Kontrollen.

In der Leber zeigte die PPARα-mRNA einen schrittweisen Aufwärtstrend von MHL bis MUO, mit einem statistisch signifikanten Unterschied von 79 % zwischen MUL und MUO (p < 0,05). Das hepatische ChREBPβ war bei MUL im Vergleich zu den Kontrollen um etwa 75 % erhöht. FGF21 war bei MHO im Vergleich zu MHL und MUL um etwa 60 % supprimiert. Die Korrelationsanalyse ergab, dass hepatisches ChREBPβ positiv mit HOMA-IR (rs = 0,36), GGT (rs = 0,34), FGF21 (rs = 0,57) und hepatischem ChREBPα (rs = 0,49) korrelierte. PPARα korrelierte moderat mit hepatischem ChREBPα (rs = 0,4), FGF21 (rs = 0,45) und ALT (rs = 0,45).

In den Fettgeweben war die FGF21-Expression nicht nachweisbar (Cq ≥ 35). SAT ChREBPβ zeigte einen signifikanten Abwärtstrend mit zunehmender metabolischer Dysfunktion und Adipositas (p < 0,05 für MHL vs. MHO und MUL vs. MUO) und korrelierte invers mit BMI (rs = −0,47), Taillenumfang (rs = −0,48), Körpergewicht (rs = −0,49) und Körperfettanteil (rs = −0,53). OAT ChREBPβ wies ähnlich negative Korrelationen mit anthropometrischen Maßen und Seruminsulin (rs = −0,31) auf, was darauf hindeutet, dass die ChREBPβ-Herunterregulierung im Fettgewebe eine verminderte lipogene Kapazität oder ein verändertes Substratsensing unter metabolischem Stress widerspiegeln könnte.

Diese Befunde haben bedeutsame Implikationen für die Präzisionsmedizin. Die Identifizierung distinkter Genexpressionsprofile in vier metabolischen Phänotypen – einschließlich schlanker Personen mit Lebererkrankung – spricht für ein molekulares Profiling jenseits des BMI. Erhöhtes FGF21 bei metabolisch ungesunden Personen, ob schlank oder adipös, positioniert dieses Hormon als potenziellen zirkulierenden Biomarker für hepatischen Kompensationsstress. Die koordinierte Regulation der ChREBP-Isoformen, PPARα und FGF21 in Leber und Fettgewebsdepots deutet auf ein integriertes Gewebe-Crosstalk hin, das je nach metabolischem Phänotyp – und nicht allein nach dem Ausmaß der Adipositas – unterschiedlich gestört ist. Zu den Einschränkungen zählen die vergleichsweise kleine Stichprobengröße, das Querschnittsdesign, die überwiegend weibliche Kohorte sowie das Fehlen von Ernährungsdaten, was kausale Schlussfolgerungen einschränkt.