CETP-Inhibitor Evacetrapib verhindert Gedächtnisverlust im Alzheimer-Mausmodell
Die Blockade des CETP-Proteins erhielt bei Mäusen mit Alzheimer-Erkrankung das Gedächtnis – und epidemiologische Daten bringen eine geringe CETP-Aktivität beim Menschen mit einem geringeren Alzheimer-Risiko in Verbindung.
Zusammenfassung
Genstudien bringen eine geringe Aktivität des Blutproteins CETP mit einem längeren Leben und einem geringeren Demenzrisiko in Verbindung. Forschende haben untersucht, ob ein Medikament, das CETP blockiert, nämlich Evacetrapib, das Gedächtnis von Mäusen schützen kann, die genetisch so verändert wurden, dass sie menschliches CETP und ein Amyloid-Gen vom Alzheimer-Typ tragen. Behandelte Mäuse behielten ein normales Wiedererkennungsgedächtnis, während unbehandelte Tiere es verloren. Die Spiegel der Amyloid-Peptide veränderten sich nicht – der Nutzen beruhte also nicht auf dem Abbau von Plaques. Stattdessen verschob die Behandlung die Lipoproteine im Blut, verteilte das Cholesterin im Hippocampus um und aktivierte Gene, die mit der Gesundheit der Blutgefäße zusammenhängen, darunter der Endothelmarker *PECAM1*. Daten zu Proteinen im Nervenwasser (Liquor) von Menschen mit erhöhtem Alzheimer-Risiko stimmten mit den Befunden aus den Mäusen überein. CETP-Hemmer wurden zuvor bei Herzerkrankungen getestet und als sicher eingestuft, was eine Neuanwendung (Repurposing) plausibel macht. Dennoch handelt es sich bislang um Arbeiten an Mäusen.
Detaillierte Zusammenfassung
Die Alzheimer-Krankheit betrifft weltweit etwa 35 Millionen Menschen, und es gibt keine sichere präventive Therapie. Die Humangenetik liefert einen Hinweis: Varianten des Cholesterinester-Transferproteins (CETP) mit geringer Aktivität, das Cholesterin zwischen HDL und LDL transportiert, sind bei Hundertjährigen angereichert. Sie sind mit besserer Kognition und einem geringeren Demenzrisiko verbunden, selbst bei APOE4-Trägern. CETP-Inhibitoren wurden für Herzerkrankungen entwickelt und erwiesen sich als sicher, aber nicht als Statinen überlegen. Ihr Potenzial bei Alzheimer ist bislang weitgehend unerforscht.
Das Team kreuzte humane CETP-transgene Mäuse (CETPtg) mit McGill-APP-Thy1-Amyloid-Mäusen (APPtg) und erhielt so doppelt transgene Tiere sowie Wurfgeschwister mit nur einem Transgen und Wildtyp-Tiere. Die Mäuse bekamen ab der 11. Lebenswoche eine Diät mit 1 % Cholesterin, um die CETP-Expression zu induzieren und das LDL zu erhöhen. Sie erhielten 11 Wochen lang Vehikel oder Evacetrapib (30 mg/kg/Tag, intraperitoneal). Die CETP-Aktivität im Plasma sank vier Stunden nach der Gabe signifikant und erholte sich nach 24 Stunden teilweise, blieb aber reduziert; die Hemmung war also vorübergehend. HDL und LDL verschoben sich, wobei das Geschlecht ein wesentlicher Faktor für die Unterschiede bei den Lipoproteinen war.
Im Test zur Wiedererkennung neuer Objekte in Woche 21 schnitten mit Vehikel behandelte APPtg-Mäuse (P=0,03), CETPtg-Mäuse (P=0,035) und doppelt transgene Mäuse (P=0,025) schlechter ab als Wildtyp-Kontrollen. Allein die CETP-Expression beeinträchtigte das Gedächtnis, und die beiden Transgene wirkten superadditiv zusammen (P=0,04). Evacetrapib bewahrte das Gedächtnis bei CETPtg- und doppelt transgenen Mäusen, nicht aber bei APPtg-Mäusen ohne CETP, und schadete Wildtyp-Mäusen nicht. Das räumliche Gedächtnis im Y-Labyrinth blieb in diesem Alter unbeeinträchtigt. Die Effekte waren bei Weibchen am deutlichsten ausgeprägt, und die Gruppengrößen betrugen 12–14 pro Gruppe.
Amyloid war nicht die Erklärung. Lösliches und unlösliches Aβ40 und Aβ42 im Gehirn, Aβ im Plasma sowie das Aβ42/Aβ40-Verhältnis im Gehirn unterschieden sich nicht je nach Behandlung, und Aβ korrelierte nicht mit dem Gedächtnis. Ein besseres Gedächtnis korrelierte bei Weibchen positiv mit HDL. Die Massenspektrometrie (Bulk-Analyse) zeigte keine Veränderung bei den Vorstufen der Cholesterinsynthese im Gehirn, bei den Ausscheidungsprodukten der Oxysterole oder bei der Integrität der Blut-Hirn-Schranke (beurteilt anhand von Pflanzensterolen). Die Filipin-Färbung zeigte jedoch, dass freies Cholesterin im Gyrus dentatus bei APPtg-Mäusen um etwa 50 % und bei CETP-exprimierenden Mäusen um etwa 10 % höher war als bei Wildtyp-Tieren. Evacetrapib erhöhte es um bis zu 60 %, und die Speicher neutraler Lipide sanken bei behandelten doppelt transgenen Mäusen. Das absolute Cholesterin im Hippocampus bestimmte das Gedächtnis daher nicht.
Die RNA-Sequenzierung bei Weibchen fand 24 differenziell exprimierte Gene (19 hoch-, 5 herunterreguliert; Fold Change ≥1,05, q≤0,05). Elf werden in Zellen der Hirnbarrieren exprimiert, darunter die Endothelgene Pecam1, Cdh5, Flt1 und Mmrn2. Pathway-Analysen hoben die Erhaltung von Blutgefäßen und die Angiogenese hervor. Das PECAM1-Protein nahm in der Immunhistochemie bei behandelten doppelt transgenen Mäusen zu. Die Autoren stützten sich zudem auf Proteomdaten aus der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (Liquor) der PREVENT-AD-Kohorte kognitiv unbeeinträchtigter Erwachsener mit Alzheimer in der Familienanamnese eines Elternteils. Sie berichten, dass ihr Mausmodell physiologische Veränderungen bei präsymptomatischen Menschen widerspiegelt. Sie verweisen außerdem auf die BROADWAY-Substudie zu Obicetrapib, die stabilisierte oder verringerte Alzheimer-Biomarker im Plasma zeigte, am deutlichsten p-tau217 bei APOE4-Trägern.
Die Implikation ist, dass die CETP-Hemmung die Kognition möglicherweise über vaskuläre und lipidverarbeitende Wege schützt, unabhängig von Amyloid. Das könnte vor allem für präsymptomatische, APOE4-positive Menschen von Bedeutung sein. Zu den Einschränkungen zählen: - ein transgenes Mausmodell unter cholesterinreicher Diät; - injizierte Dosierung mit nur vorübergehender Zielstruktur-Bindung; - kleine Stichproben für Lipid- und Bildgebungsanalysen (n=3–4); - ein Fokus auf frühen Gedächtnisverlust bei jungen Mäusen; - mechanistische Belege, die weiterhin assoziativ bleiben.
Wichtigste Erkenntnisse
- Evacetrapib (30 mg/kg/day, 11 weeks) significantly lowered plasma CETP activity 4 h after dosing (P<0.001 in CETPtg and APPtg/CETPtg), with partial rebound at 24 h
- Vehicle-treated APPtg, CETPtg and APPtg/CETPtg mice all showed novel-object memory deficits vs wild-type (P=0.03, 0.035, 0.025; n=12–14 per group)
- CETP and APP transgenes impaired memory superadditively in double transgenic mice (P=0.04), yet evacetrapib preserved memory in these animals
- No treatment effect on soluble or insoluble Aβ40/Aβ42 in brain or plasma, and no correlation between Aβ and memory, so protection was amyloid-independent
- Free cholesterol in the dentate gyrus was ~50% higher in APPtg mice and rose up to 60% above wild-type with evacetrapib in CETP-expressing mice, showing total cholesterol alone did not predict memory
- RNA-seq in females found 24 differentially expressed genes (19 up, 5 down), 11 of them in brain barrier cells, with enrichment for blood vessel maintenance and angiogenesis
- PECAM1 signal increased in evacetrapib-treated APPtg/CETPtg mice, and HDL correlated positively with memory in females
Methodik
Humane CETP-transgene Mäuse wurden mit McGill-APP-Thy1-Amyloid-Mäusen gekreuzt, um aus Wurfgeschwistern vier Genotypen zu erhalten (WT, APPtg, CETPtg, APPtg/CETPtg). Die Tiere erhielten ab Woche 11 eine Diät mit 1 % Cholesterin und über 11 Wochen entweder Vehikel oder Evacetrapib (30 mg/kg/Tag intraperitoneal); das Gedächtnis wurde in Woche 21 getestet (Novel-Object-Recognition-Test, Y-Maze). Die erhobenen Messgrößen umfassten die CETP-Aktivität und Lipoproteine im Plasma, Aβ-ELISA, Massenspektrometrie von Sterolen, Filipin- und BODIPY-Färbung, Bulk-RNA-seq sowie PECAM1-Immunhistochemie. Die Gruppengrößen betrugen in der Regel 6–8 pro Geschlecht (12–14 kombiniert) und bei Lipid- und Bildgebungsanalysen teils nur 3–4; die Auswertung erfolgte mittels zwei- und dreifaktorieller ANOVA mit Tukey-Post-hoc-Tests. Zum Vergleich mit dem Mausmodell wurde die Liquorproteomik (CSF) der humanen PREVENT-AD-Kohorte herangezogen.
Studienlimitierungen
Die Studie verwendete transgene Mäuse unter einer cholesterinreichen Ernährung. Die intraperitoneale Verabreichung führte nur zu einer vorübergehenden CETP-Hemmung, und die Wirkung wurde in einem frühen Stadium der Beeinträchtigung (21 Wochen) getestet. Die Stichprobengrößen für die Lipid- und Bildgebungsanalysen waren klein (n=3–4), es gab auffällige Geschlechtsunterschiede, und der vaskuläre Mechanismus ist eher assoziativ als nachweislich kausal. Angaben zu Interessenkonflikten waren im vorliegenden Text nicht enthalten.
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