Kalorienrestriktion verlangsamt die Anhäufung von DNA-Mutationen in mehreren Geweben bei Mäusen

Somatische Mutationen reichern sich mit dem Alter in jedem Gewebe an und sind ein zentrales Merkmal der genomischen Instabilität, einem der anerkannten Kennzeichen des Alterns. Kalorienrestriktion (CR) ist eine der am besten untersuchten Interventionen zur Verlängerung der Lebenserwartung, doch ihre Wirkung auf Mutationen wurde bislang nur mit Reporter-Assays an einzelnen Genorten untersucht. Diese Studie fragt, ob CR die Mutationslast im gesamten Genom verändert und ob diese Veränderung damit zusammenhängt, wie viel Lebenserwartung die CR hinzufügt.

Das Team setzte NanoSeq ein, eine hochpräzise Duplex-Sequenzierungsmethode, und untersuchte damit 19 Monate alte männliche C57BL/6J-Mäuse (insgesamt 36, 12 pro Gruppe) aus einer früheren Studie. Die drei Gruppen waren: - Fütterung ad libitum (AL); - 30 % CR, gefüttert zu Beginn der Dunkelphase (CR-night-2h, +35 % mediane Lebenserwartung); - 30 % CR, gleichmäßig über 24 Stunden verteilt (CR-spread, +10 %). Sequenziert wurden Leber und Niere als Gewebe-Bulkproben sowie durchflusszytometrisch sortierte Hepatozyten und Kleinhirnneuronen. Dabei entstanden 27,5 Terabasen an Daten, und es wurden 24.405 Substitutionen und 6.373 Indels nachgewiesen.

AL-Mäuse hatten deutlich höhere Substitutionslasten als CR-Mäuse. Die AL/CR-Verhältnisse betrugen 1,41 in der Leber (95-%-KI 1,20–1,65; P=2×10⁻⁶), 1,17 in der Niere (P=7×10⁻⁵) und 1,64 in Hepatozyten (P=1×10⁻⁶). Das entspricht Reduktionen von jeweils etwa 29 %, 15 % und 39 %. Kleinhirnneuronen zeigten denselben Trend (1,08), der jedoch nicht signifikant war (P=0,2), möglicherweise weil ihre Ausgangslast niedrig ist. Auch die Indel-Lasten waren unter CR niedriger, und zwar in der Leber (Verhältnis 1,52; P=2×10⁻⁹) und in Hepatozyten (1,35; P=4×10⁻³) sowie in Neuronen bei CR-spread (1,19; P=0,03).

Die Analyse der Mutationssignaturen zeigte, dass eine Signatur, die SBS5 ähnelt (SBSA, Kosinus-Ähnlichkeit 0,93), 85–94 % der Substitutionen ausmacht. CR senkte die SBSA/5-Last in allen vier Probentypen, und die Anteile der Signaturen veränderten sich nicht. CR scheint daher den dominierenden Hintergrundprozess abzuschwächen, statt den Mutationstyp zu verschieben. Der Effekt war zudem nicht einheitlich. In Hepatozyten hatten AL-Mäuse in nicht transkribierten genischen Regionen 2,49-mal mehr Mutationen als CR-Mäuse (P=1×10⁻⁸), im Quartil mit der höchsten Expression gab es jedoch keinen Unterschied (Verhältnis 1,02). Effekte zeigten sich auch in unzugänglichem, nicht aber in zugänglichem Chromatin, wobei zugängliche Regionen nur etwa 1–3 % der sequenzierten Basen ausmachen.

Die beiden CR-Regime führten zu Substitutionslasten, die sich nicht signifikant unterschieden, obwohl der Gewinn an medianer Lebenserwartung sehr unterschiedlich war. Die genomweite Mutationslast allein bestimmt die Lebensverlängerung bei Mäusen daher nicht, und die Autoren vermuten teilweise nicht überlappende Mechanismen. Sie schlagen vor, dass CR die Entstehung endogener DNA-Schäden verringert, wobei der Nutzen dort am deutlichsten sichtbar ist, wo die transkriptionsgekoppelte Reparatur fehlt. Sie spekulieren zudem, dass Adipositas die Mutationsraten erhöhen und GLP-1-Medikamente sie senken könnten, wobei beides nicht getestet wurde.

Einschränkungen sind wichtig. Es wurden nur männliche Mäuse untersucht, die Niere lag als Bulkgewebe vor, und strukturelle Varianten sowie klonale Selektion wurden nicht erfasst. Außerdem ist eine 30-%-CR für Menschen nicht praktikabel. Die Befunde sind in Bezug auf die Lebenserwartung assoziativ und kein Beweis dafür, dass weniger Mutationen das Leben verlängern.