Kalorienrestriktion kehrt alterungsbedingte microRNAs um, die das Brustkrebsrisiko erhöhen
Chronische und intermittierende Kalorienrestriktion verändern die zirkulierenden microRNA-Profile, die mit dem Altern und der Veranlagung für Brustkrebs in Verbindung stehen – mit den stärksten Effekten im mittleren Lebensalter.
Zusammenfassung
Das Brustkrebsrisiko steigt mit dem Alter, und Kalorienrestriktion verzögert bei Tieren das Auftreten von Tumoren – wie sie jedoch im gesamten Körper wirkt, ist unklar. Forschende untersuchten winzige regulatorische RNA-Moleküle, sogenannte microRNAs, im Blut weiblicher Mäuse, die zu Brustkrebs neigen. Die Mäuse wurden entweder frei gefüttert, auf eine milde, dauerhafte Kalorienreduktion gesetzt oder einem Zyklus aus starker Restriktion mit anschließender Wiederernährung unterzogen. Das Altern veränderte das microRNA-Profil im Blut breitflächig, wobei Dutzende microRNAs anstiegen. Kalorienrestriktion machte dies nicht global rückgängig. Sie kehrte lediglich drei altersbedingt erhöhte microRNAs um (miR-142-5p, miR-30e-5p, miR-494-3p), und die Effekte waren im Erwachsenenalter am stärksten und im hohen Alter schwach. Die Ergebnisse legen nahe, dass der Zeitpunkt eine Rolle spielt und dass einige wenige microRNAs als Marker für einen ernährungsbedingten Schutz vor Krebs dienen könnten.
Detaillierte Zusammenfassung
Brustkrebs ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen, und das Risiko steigt mit dem Alter steil an. Kalorienrestriktion (CR) gehört bei Tieren zu den am besten reproduzierbaren Methoden, das Altern zu verlangsamen und Tumoren hinauszuzögern. Dennoch sind die Mechanismen im gesamten Körper, die Ernährung mit Krebsschutz verbinden, nur unzureichend verstanden. Zirkulierende microRNAs sind kleine regulatorische RNAs, die im Blut transportiert werden und die Genexpression feinabstimmen. Sie sind stabil und lassen sich mit einer einfachen Blutentnahme messen, was sie zu attraktiven Kandidaten für Biomarker des Alterns und des Krebsrisikos macht.
Das Team untersuchte tumorfreie weibliche MMTV-TGF-α-Mäuse, einen Stamm, der zu hormongesteuerten Mammatumoren neigt. Vierunddreißig Mäuse wurden bis Woche 10 frei gefüttert (jung, n=8) und dann entweder ad libitum (AL) gefüttert, einer chronischen CR (CCR; 85 % der AL-Aufnahme, eine Reduktion um 15 %) oder einer intermittierenden CR (ICR; eine Woche lang 40 % der AL-Aufnahme, eine Reduktion um 60 %, danach drei Wochen freie Fütterung) zugeteilt. Die Ernährungsgruppen umfassten pro Zeitpunkt nur 3-4 Mäuse. Das Blut wurde nach nächtlichem Fasten in den Wochen 10, 49-50 (erwachsen) und 81-82 (alt) entnommen und auf einem GeneChip-miRNA-4.1-Array analysiert. Die ICR-Mäuse wurden am Ende der Restriktionsphase (ICRR) oder nach der Wiederfütterung (ICRRF) beprobt.
Das Altern veränderte das Profil der zirkulierenden microRNAs. Junge, erwachsene und alte AL-Mäuse trennten sich deutlich voneinander (PERMANOVA p=0,009). Zwölf microRNAs, alle hochreguliert, unterschieden erwachsene von jungen Mäusen, und 47 waren bei alten gegenüber jungen Mäusen hochreguliert. Ihre validierten Zielgene waren angereichert für den IL-7-Signalweg, GPCR-Signalwege, den TCA-Zyklus und die mitochondriale Fettsäure-Beta-Oxidation. Eine In-silico-Hämolyseprüfung diente dazu, eine Kontamination durch rote Blutkörperchen auszuschließen.
CR kehrte diesen Umbau nicht global um. Die Diätgruppen trennten sich in der PCA weder im erwachsenen (p=0,333) noch im hohen Alter (p=0,123) von den AL-Mäusen. Im erwachsenen Alter veränderte CCR 3 microRNAs (1 hoch, 2 herunterreguliert) und ICR 15 (11 hoch, 4 herunterreguliert). Im hohen Alter veränderte CCR 3 microRNAs (alle hochreguliert) und ICR keine. Der Vergleich zwischen ICR-Restriktion und Wiederfütterung ergab bei erwachsenen Tieren 4 unterschiedliche microRNAs und bei alten Mäusen keine.
Drei microRNAs zeigten eine echte Umkehr des Alterns. Zirkulierende miR-30e-5p stieg mit dem Alter an (+1,59 log-Fold-Change) und sank unter CCR (-1,77). miR-142-5p stieg an (+0,58) und sank unter ICR-Restriktion (-0,63). miR-494-3p stieg bei alten Mäusen stark an (+3,10 gegenüber jungen, +3,13 gegenüber erwachsenen Mäusen), und die ICR-Wiederfütterungsphase senkte sie (-2,89). Von 181 alters- oder diätreaktiven microRNAs waren 66 zuvor mit Brustkrebs in Verbindung gebracht worden, aber nur miR-30e-5p reagierte auch auf CR.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass CR über eine kleine Gruppe gezielter microRNAs wirkt statt über eine breite Umprogrammierung, und dass der Effekt stärker ist, wenn die Diät im erwachsenen statt im hohen Alter beurteilt wird, was auf ein kritisches Interventionsfenster hindeutet. Zu den Einschränkungen zählen sehr kleine Gruppengrößen in den Diätgruppen, ein einziges Geschlecht und ein transgenes Mausmodell, eine Microarray-Plattform ohne unabhängige Validierung, ein großzügiger Signifikanzschwellenwert (adjustierter p<0,1) sowie das Fehlen von Tumorendpunkten und direkten Daten beim Menschen.
Wichtigste Erkenntnisse
- Aging separated young, adult and old AL mice by circulating microRNA profile (PERMANOVA p=0.009)
- 12 microRNAs, all upregulated, differed in adult versus young mice, and 47 were upregulated in old versus young mice
- Aging-affected microRNA targets were enriched for IL-7 signaling, GPCR signaling, the TCA cycle and mitochondrial fatty acid beta-oxidation
- At adult age, CCR changed 3 microRNAs and ICR changed 15; at old age, CCR changed 3 and ICR changed none
- Chronic CR lowered age-raised miR-30e-5p (-1.77 logFC versus +1.59 with aging); ICR restriction lowered miR-142-5p (-0.63 versus +0.58)
- The ICR refeeding phase lowered miR-494-3p in old mice (-2.89 logFC) after it rose about +3.1 logFC with aging
- 66 of 181 age- or diet-responsive microRNAs were previously linked to breast cancer, but only miR-30e-5p was also CR-regulated
Methodik
Tumorfreie weibliche MMTV-TGF-α-C57BL/6-Mäuse (n=34 insgesamt; 8 junge AL-Tiere, 3–4 pro Ernährungsgruppe und Zeitpunkt) wurden ab Woche 10 einer AL-Gruppe, einer chronischen CR (15 % Restriktion) oder einer intermittierenden CR (eine Woche mit 60 % Restriktion, drei Wochen freie Fütterung) zugeteilt. Vollblut wurde nach einer nächtlichen Nüchternphase in den Wochen 10, 49–50 und 81–82 entnommen und auf dem Affymetrix GeneChip miRNA 4.1 Array profiliert, einschließlich einer In-silico-Hämolysekontrolle. Die differenzielle Expression wurde mit limma analysiert (adjustierter p-Wert <0,1, |log2FC| >0,5), die Gruppenclusterung mittels PERMANOVA mit 999 Permutationen, und validierte Zielgene wurden mit RbiomirGS auf Anreicherung von Signalwegen in WikiPathways getestet.
Studienlimitierungen
Die Ernährungsgruppen waren sehr klein (3–4 Mäuse pro Zeitpunkt), und die Studie verwendete nur ein Geschlecht sowie ein transgenes, krebsanfälliges Mausmodell, was die Übertragbarkeit auf den Menschen einschränkt. Die Ergebnisse beruhen auf Microarray-Daten mit einem großzügigen Schwellenwert für den adjustierten p-Wert von 0,1 und ohne unabhängige Validierung, etwa mittels qPCR. Die Mäuse waren zum Zeitpunkt der Probenentnahme tumorfrei; der Zusammenhang zwischen diesen microRNA-Veränderungen und einem tatsächlichen Krebsschutz ist daher abgeleitet, nicht nachgewiesen.
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