Kalorienrestriktion kehrt altersbedingte microRNA-Veränderungen um, die mit dem Brustkrebsrisiko in Verbindung stehen
Chronische und intermittierende Kalorienrestriktion verändern die Netzwerke zirkulierender microRNAs bei Mäusen mit erhöhter Neigung zu Brustkrebs, wobei die Effekte im mittleren Lebensalter am stärksten sind.
Zusammenfassung
Das Brustkrebsrisiko steigt mit dem Alter, und eine Kalorienreduktion verzögert bei Tieren die Krebsentstehung. Unklar ist jedoch, wie sich dieser Schutz im Körper ausbreitet. Forschende untersuchten winzige regulatorische Moleküle, sogenannte microRNAs, im Blut weiblicher Mäuse, die für Brustkrebs anfällig sind. Die Mäuse fraßen entweder uneingeschränkt, nahmen täglich 15 % weniger Kalorien zu sich oder wechselten zwischen einer Woche starker Kalorienrestriktion und drei Wochen normaler Ernährung. Blut wurde im jungen, erwachsenen und hohen Alter entnommen. Das Altern veränderte das microRNA-Muster im Blut erheblich. Die Kalorienrestriktion machte dies nicht umfassend rückgängig. Stattdessen kehrte sie eine kleine Gruppe altersbedingter microRNAs um, darunter miR-30e-5p, miR-142-5p und miR-494-3p, wobei der Effekt im erwachsenen Alter am stärksten war und nicht im hohen Alter. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Zeitpunkt eine Rolle spielt, doch die Studie ist klein und wurde nur an Mäusen durchgeführt.
Detaillierte Zusammenfassung
Das Brustkrebsrisiko steigt mit dem Alter steil an, und Kalorienrestriktion (caloric restriction, CR) ist eine der am besten reproduzierbaren Methoden, um bei Tieren das Altern und die Tumorentstehung zu verzögern. Unklar bleibt jedoch, wie CR schützende Signale im Körper weiterleitet. Zirkulierende microRNAs, kleine regulatorische RNAs im Blut, sind stabil, leicht zu gewinnen und mit Altern, Stoffwechsel und Krebs verknüpft. Damit sind sie attraktive Kandidaten. Diese Studie untersuchte, ob lebenslange CR das microRNA-Profil im Blut weiblicher Mäuse, die genetisch zu Brustkrebs neigen, bereits vor dem Auftreten von Tumoren verändert.
Die Forschenden verwendeten 34 tumorfreie weibliche MMTV-TGF-α-Mäuse, die bis zur Woche 10 ad libitum (AL) gefüttert und dann einer von drei Gruppen zugeteilt wurden: AL, chronische CR (CCR; täglich 15 % weniger Kalorien) oder intermittierende CR (ICR; eine Woche mit 60 % Restriktion, gefolgt von drei Wochen freier Fütterung). Das Blut wurde nach nächtlichem Fasten in den Wochen 10 (jung), 49–50 (erwachsen) und 81–82 (alt) abgenommen; bei den ICR-Mäusen erfolgte die Probenahme entweder am Ende der Restriktions- oder der Wiederfütterungsphase. Mikroarrays erfassten die microRNA-Profile, und limma identifizierte Unterschiede (adjustierter p<0,1, |log2FC|>0,5). Die Gruppen waren klein: drei oder vier Mäuse pro Diätgruppe und acht junge AL-Mäuse.
Das Altern veränderte das Profil der zirkulierenden microRNAs bei AL-Mäusen (PERMANOVA p=0,009). Zwölf microRNAs, alle hochreguliert, unterschieden erwachsene von jungen Mäusen, und 47 waren bei alten gegenüber jungen Mäusen hochreguliert. Validierte Zielgene wiesen auf eine unterdrückte IL-7-Signalgebung, eine verminderte mitochondriale Beta-Oxidation langkettiger Fettsäuren und einen gehemmten TCA-Zyklus hin, begleitet von angereicherter GPCR-Signalgebung und dopaminerger Neurogenese. Es wurde eine Hämolyseprüfung mit miR-451a versus miR-23a-3p durchgeführt, da retroorbitale Blutentnahmen rote Blutkörperchen lysieren können. Zwischen erwachsenen und alten Mäusen veränderten sich 10 microRNAs (2 hoch, 8 herunter), wobei die Richtung der Signalwege umgekehrt war.
CR verschob das globale Profil weder im erwachsenen (p=0,333) noch im hohen Alter (p=0,123). Stattdessen wirkte sie auf einige wenige microRNAs. Im erwachsenen Alter veränderte CCR drei (miR-494-3p, miR-140-5p, miR-30e-5p), und ICR in der Restriktionsphase veränderte 15 (11 hoch, 4 herunter). Im hohen Alter veränderte CCR nur drei hochregulierte microRNAs, und ICR veränderte keine. Der Vergleich von Restriktion und Wiederfütterung bei erwachsenen ICR-Mäusen zeigte vier hochregulierte microRNAs, bei alten Mäusen keine. Die Diäteffekte waren somit im erwachsenen Alter am größten, was auf ein zeitabhängiges Fenster hindeutet.
Drei microRNAs zeigten eine Umkehr der Alterungsmuster. MiR-30e-5p stieg mit dem Alter (+1,59 log-Fold-Change) und wurde durch CCR gesenkt (−1,77). MiR-142-5p stieg (+0,58) und wurde durch ICR-Restriktion gesenkt (−0,63). MiR-494-3p war bei alten Mäusen erhöht (+3,10 gegenüber jungen, +3,13 gegenüber erwachsenen Mäusen) und in der ICR-Wiederfütterungsgruppe vermindert (−2,89). Von 181 alters- und diätreaktiven microRNAs waren 66 zuvor mit Brustkrebs in Verbindung gebracht worden, aber nur miR-30e-5p wurde zugleich durch CR reguliert.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass die systemischen Effekte von CR eher über eine kleine Gruppe regulatorischer microRNAs als über eine breite Umprogrammierung vermittelt werden könnten und dass ein früherer Beginn der Intervention besser wirken könnte. Die Arbeit ist korrelativ: Es wurden keine Tumoren untersucht, die microRNAs wurden nicht funktionell getestet, die Daten stammen nur von Mäusen, und die Gruppen waren sehr klein, bei einem großzügigen Schwellenwert für den adjustierten p-Wert (<0,1). Die Zielsignalwege beruhen auf Datenbankinferenz. Die Übertragbarkeit auf Frauen ist nicht belegt.
Wichtigste Erkenntnisse
- Aging separated young, adult, and old AL mice by global circulating microRNA profile (PERMANOVA p=0.009); 12 microRNAs were upregulated at adult age and 47 at old age versus young
- CR did not shift the global profile at adult (p=0.333) or old age (p=0.123); effects came from a handful of individual microRNAs
- At adult age, CCR altered 3 microRNAs and ICR restriction altered 15 (11 up, 4 down); at old age CCR altered 3 and ICR none
- miR-30e-5p rose with age (+1.59 logFC) and CCR reversed it (−1.77 logFC); it was also the only CR-regulated miRNA among 66 previously linked to breast cancer
- miR-142-5p rose with age (+0.58 logFC) and ICR restriction lowered it (−0.63 logFC)
- miR-494-3p was elevated in old mice (+3.10 vs young, +3.13 vs adult) and was lowered in the ICR refeeding phase (−2.89 logFC)
- Target pathways of age-responsive microRNAs included suppressed IL-7 signaling, TCA cycle, and fatty acid beta oxidation, with enriched GPCR signaling
Methodik
Vierunddreißig tumorfreie weibliche MMTV-TGF-α-C57BL/6-Mäuse (8 junge AL-Tiere; 3–4 pro Diätgruppe) wurden ab Woche 10 AL, mit 15 % CCR oder mit ICR (eine Woche mit 40 % der AL-Aufnahme, drei Wochen AL) gefüttert und in den Wochen 10, 49–50 und 81–82 beprobt. Die RNA aus Vollblut wurde nach nächtlichem Fasten auf dem Affymetrix GeneChip miRNA 4.1 Array profiliert, mit einer In-silico-Hämolysekontrolle (miR-451a vs. miR-23a-3p). Die differenzielle Expression wurde mit limma analysiert (adjustierter p<0,1, |log2FC|>0,5), das Clustering mittels PERMANOVA (999 Permutationen) geprüft, und validierte Zielgene aus miRTarBase, TarBase und miRecords wurden auf eine Anreicherung in WikiPathways getestet (q<0,05).
Studienlimitierungen
Die Gruppen waren sehr klein (3–4 Mäuse pro Ernährungsgruppe), es wurden keine Tumoren analysiert, und die Studie verwendete nur einen einzigen transgenen Mausstamm, was die Übertragbarkeit der Ergebnisse einschränkt. Es wurde ein großzügiger Schwellenwert für den adjustierten p-Wert (<0,1) angewandt, die Zielgene und Signalwege der microRNAs wurden aus Datenbanken abgeleitet und nicht funktionell überprüft, und die Entnahme von Vollblut durch retroorbitale Blutentnahme kann zu Hämolyse führen. Abschnitte zu Interessenkonflikten und zu den von den Autoren genannten Einschränkungen waren im bereitgestellten Text nicht enthalten.
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