Defekte Mitochondrien in den Immunzellen des Gehirns könnten ein verborgener Auslöser von Depressionen sein

Die Major Depression betrifft weltweit mehr als 300 Millionen Menschen, und Antidepressiva sowie Psychotherapie wirken oft langsam oder nur unvollständig. Die Monoaminmangel-Hypothese und die Stresshormon-Theorien (HPA-Achse) erklären nicht, wie vielgestaltig die Erkrankung ist. Dieser narrative Übersichtsartikel schlägt vor, dass Mikroglia, die residenten Immunzellen des Gehirns (etwa 10–15 % der Gliazellen), und die Mitochondrien in ihnen eine einheitliche pathogene Achse bilden, die chronischen Stress mit Neuroinflammation und Stimmungssymptomen verbindet.

Die Autoren fassen zunächst die Belege dafür zusammen, dass Mikroglia bei Depression aktiviert sind. Die PET-Bildgebung zeigt eine mikrogliale Aktivierung im präfrontalen und im anterioren cingulären Kortex von Menschen mit Depression, und das Ausmaß der Aktivierung folgt dem Schweregrad der Episode. Postmortales Gewebe zeigt eine höhere Mikrogliadichte mit erhöhten Werten von Iba1, CD45 und MCP-1. Eine ähnliche Aktivierung findet sich in Nagetiermodellen mit Lipopolysaccharid-Exposition, chronischem unvorhersehbarem mildem Stress, sozialer Niederlage und Fixierungsstress. Das Bild ist jedoch nicht einheitlich. Eine Transkriptomstudie fand depressionsassoziierte Mikroglia in der grauen Substanz mit einem immunsupprimierten Profil, mit niedrigeren Werten von MKI67, SPP1, C1Q, CD14 und CD163, anders als das proinflammatorische Profil bei der Alzheimer-Krankheit.

Anschließend beschreibt der Artikel, wie aktivierte Mikroglia Schaden anrichten. Sie setzen Zytokine frei, die NMDA-Rezeptoren destabilisieren und Exzitotoxizität verursachen. Über Exosomen geben sie inflammatorische microRNAs an Astrozyten weiter und treiben diese in einen toxischen A1-Zustand. Unter Stress verschlingen sie zudem über CX3CR1 und Komplementwege erregende Synapsen, was die Dichte der Dornfortsätze im Hippocampus und im präfrontalen Kortex verringert. TNF-α und IL-1β beeinträchtigen darüber hinaus die Langzeitpotenzierung, die zelluläre Grundlage von Lernen und Resilienz.

Die Mitochondrien stehen bei vielem davon am Anfang der Kette. Aktivierte Mikroglia wechseln über HIF-1α von der oxidativen Phosphorylierung zur aeroben Glykolyse, was HK2, PFKFB3 und LDHA hochreguliert. Bei gestressten Mäusen steigen Hirnglukose, glykolytische Enzyme und die Hexokinase-Aktivität an. Die Anreicherung von Laktat aktiviert das NLRP3-Inflammasom. Der Glykolysehemmer 2-Desoxy-D-glucose senkte ROS und Zytokine in Kortikosteron-exponierten Mikroglia und milderte depressionsähnliches Verhalten bei gestressten Mäusen. Die Anhäufung von Succinat treibt außerdem den reversen Elektronentransport an Komplex I an und erzeugt mitochondriale ROS. N-Acetylcystein oder die mikrogliale Depletion mit PLX5622 blockierte durch soziale Niederlage ausgelöste Verhaltensänderungen.

Geschädigte Mitochondrien setzen zudem ihr Genom mit 16.569 Basenpaaren frei, das als Gefahrensignal wirkt. Zytosolische mtDNA aktiviert den cGAS-STING-Signalweg, TBK1, IRF3 und Typ-I-Interferon und aktiviert NLRP3. Über TLR9-MyD88 aktiviert sie außerdem NF-κB und MAPK und breitet die Entzündung auf benachbarte Mikroglia aus. Die Zusammenfassung nennt auch ein Ungleichgewicht von Teilung und Fusion sowie eine gestörte Autophagie und Mitophagie, obwohl der bereitgestellte Text vor diesen Abschnitten endete.

Die Autoren geben zu bedenken, dass die mikrogliale Aktivierung nicht rein schädlich ist. Die Depletion von Mikroglia mit PLX3397 verschlimmerte das stressinduzierte depressive Verhalten, daher sollte das Ziel die Wiederherstellung der mikroglialen Homöostase sein und nicht eine pauschale Unterdrückung. Zu den Einschränkungen zählen die starke Abhängigkeit von Nagetiermodellen, heterogene mikrogliale Signaturen beim Menschen, die unklare Kausalität beim Menschen und die teilweise Übernahme mechanistischer Belege aus nicht-zerebralem Gewebe, etwa aus Studien zur kardialen Reperfusion.