Gehirnrezeptor FGFR1 steuert das Körpergewicht und erschließt die Stoffwechselkraft des Anti-Aging-Proteins Klotho

Die globale Adipositas-Epidemie weckt dringendes Interesse an der Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen im Gehirn. α-Klotho, ein zirkulierendes Protein, dessen Spiegel mit dem Alter sinken, hat in früheren Studien gezeigt, dass es die Stoffwechselfunktion verbessern kann, wenn es bei Nagetieren zentral verabreicht wird – doch wie genau es im Gehirn wirkt, blieb bislang unklar. Diese Studie liefert eine mechanistische Antwort, indem sie zeigt, dass der Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptor 1 (FGFR1) in spezifischen hypothalamischen Neuronenpopulationen der entscheidende Vermittler der metabolischen Wirkungen von α-Klotho ist.

Mithilfe eines durch adeno-assoziierte Viren (AAV) gelieferten CRISPR/Cas9-Systems in Kombination mit transgenen Mausmodellen erzielten die Forscher eine zelltypspezifische Deletion von FGFR1 in reifen glutamatergen, GABAergen und Agouti-related Peptide (AgRP)-Neuronen im Nucleus arcuatus erwachsener Mäuse – einer Hirnregion, die zentral für die Regulation von Appetit und Energiehaushalt ist. Dieser Ansatz ermöglichte es, die Rezeptorfunktion in jeder Neuronenpopulation unabhängig voneinander zu untersuchen.

Die Ergebnisse offenbarten neuronenspezifische metabolische Rollen für FGFR1. Die Deletion von FGFR1 in glutamatergen Neuronen beeinträchtigte die Glukosetoleranz, was darauf hindeutet, dass diese Population an der glykämischen Regulation nachgeschaltet der FGFR1-Signalgebung beteiligt ist. Weitaus dramatischer war die Wirkung in GABAergen Neuronen: Ihre FGFR1-Deletion erzeugte ein schweres Energieungleichgewicht, das zu ausgeprägter Adipositas mit deutlicher Gewichtszunahme und erhöhtem Körperfettanteil führte. Bei näherer Betrachtung war die AgRP-neuronenspezifische Deletion allein ausreichend, um diesen Adipositas-Phänotyp zu replizieren, wodurch AgRP-Neuronen als die primäre GABAerge Population identifiziert wurden, die dafür verantwortlich ist.

Am bedeutsamsten für die Langlebigkeitsforschung ist die Erkenntnis dieser Studie, dass FGFR1 in AgRP-Neuronen für die Wirkungen von α-Klotho unentbehrlich ist. Normalerweise unterdrückt α-Klotho die Aktivität der AgRP-Neuronen und verbessert sowohl den Glukosestoffwechsel als auch den gesamten Energiehaushalt. Als FGFR1 aus AgRP-Neuronen deletiert wurde, verlor α-Klotho seine Fähigkeit, diese Neuronen zu modulieren, und seine vorteilhaften metabolischen Wirkungen wurden vollständig aufgehoben. Dies verknüpft den altersbedingten Rückgang der α-Klotho-Signalgebung direkt mit einer beeinträchtigten hypothalamischen FGFR1-Funktion als plausiblen Mechanismus für die metabolische Verschlechterung im Alter.

Diese Erkenntnisse etablieren hypothalamisches FGFR1 – insbesondere innerhalb von AgRP-Neuronen – als eine kritische molekulare Zielstruktur für die Entwicklung von Anti-Adipositas-Therapien. Sie liefern zudem einen mechanistischen Rahmen für das Verständnis, warum die Supplementierung mit α-Klotho oder die Erhaltung seines Signalwegs vor altersbedingtem metabolischem Verfall schützen könnte, und eröffnen damit Wege für therapeutische Strategien, die auf diese Achse abzielen.