Gehirnenzym AK5 gilt als unabhängiger genetischer Risikofaktor für Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit (AD) bleibt eine der drängendsten Herausforderungen in der Neurowissenschaft – trotz jahrzehntelanger Forschung stehen nur begrenzte wirksame Therapien zur Verfügung. Mikroglia – die residenten Immunzellen des Gehirns – spielen eine zentrale Rolle in der AD-Pathogenese, indem sie als Reaktion auf die Akkumulation von Amyloid-beta und neuronale Degeneration Neuroinflammation antreiben. Die Identifizierung neuer genetischer und molekularer Regulatoren der Mikroglia-Funktion könnte neue Therapieansätze eröffnen.

Diese Studie untersuchte die Adenylatkinase 5 (AK5), ein gehirnangereichertesIsoenzym, das den Nukleotidstoffwechsel durch Interkonversion von ATP, ADP und AMP reguliert. Die Forschenden stellten zunächst fest, dass die AK5-Expression in Hirngeweben von AD-Patienten und AD-Mausmodellen signifikant reduziert war, was auf eine krankheitsrelevante Rolle hindeutet. Mithilfe eines kinase-gerichteten siRNA-Bibliotheks-Screens von 623 Mauskinasen wurde AK5 als Kandidat für die Regulation der Mikroglia-Aktivierung identifiziert.

In-vitro-Experimente in primären gemischten Gliazellen und der BV-2-Mikroglia-Zelllinie zeigten, dass der AK5-Knockdown LPS-induzierte pro-inflammatorische Reaktionen deutlich abschwächte. Im Einzelnen verringerte das Silencing von AK5 die Produktion von Stickstoffmonoxid und TNF-alpha, reduzierte die IL-1β-Expression und steigerte die phagozytische Aufnahme sowohl von Zymosan-Partikeln als auch von Amyloid-beta-Fibrillen. Diese Befunde legen nahe, dass eine verminderte AK5-Expression Mikroglia paradoxerweise in Richtung eines stärker anti-inflammatorischen, phagozytisch aktiven Phänotyps verschiebt. Der AK5-Knockdown induzierte zudem eine metabolische Umprogrammierung: Die Lipidtropfen-Akkumulation war reduziert, die mRNA der adipösen Triglycerid-Lipase (ATGL) nahm ab, und die mRNA des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) nahm zu – was auf Verschiebungen im Lipidstoffwechsel hindeutet, die den Entzündungstonus modulieren könnten.

Auf genetischer Ebene identifizierte eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) zwei AK5-Einzelnukleotid-Polymorphismen – rs59556669 und rs75224576 –, die signifikant mit Hippocampus- und Amygdala-Atrophie assoziiert sind, wichtigen strukturellen Kennzeichen der AD-Progression. Diese SNPs waren zudem mit einem erhöhten AD-Risiko verknüpft. Entscheidend ist, dass eine Kopplungsungleichgewichtsanalyse bestätigte, dass diese Varianten unabhängig vom APOE-Locus sind, womit AK5 als potenziell neuartiger, unabhängiger genetischer Beitragsfaktor zur AD-Suszeptibilität etabliert wird.

Insgesamt positioniert diese Studie AK5 als dualen Regulator der immunologischen und metabolischen Funktion von Mikroglia, dessen Verlust oder genetische Variation Individuen für AD prädisponieren könnte. Die Autoren schlagen vor, dass AK5-Expressionsniveaus und genetische Varianten als frühe Biomarker für die AD-Risikobewertung dienen könnten und dass AK5-gezielte Interventionen als therapeutische Strategie einer weiteren Untersuchung bedürfen.