Bluttests, die Gehirnerkrankungen Jahre vor dem Auftreten von Symptomen erkennen

Neurodegenerative Erkrankungen betreffen weltweit zusammen Hunderte von Millionen Menschen, doch für die meisten fehlen zuverlässige, zugängliche Frühdiagnostikmittel. Diese wegweisende Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2025, geleitet von Montoliu-Gaya, Sogorb-Esteve und Kollegen von Institutionen wie der Universität Göteborg, dem UCL und dem Barcelona Beta Brain Research Center, fasst den Stand der Flüssigbiomarker-Forschung zu Alzheimer-Krankheit (AD), Parkinson-Krankheit (PD), frontotemporaler Lobärdegeneration (FTLD), limbisch betonter altersbedingter TDP-43-Enzephalopathie (LATE) und amyotropher Lateralsklerose (ALS) zusammen. Die Autoren argumentieren, dass die Biomarker-Forschung in eine transformative Ära eingetreten ist – eine, in der Blutentnahmen künftig Lumbalpunktionen und teure PET-Bildgebung im klinischen Routinebetrieb ersetzen oder erheblich reduzieren könnten.

Bei der Alzheimer-Krankheit ist die Evidenzbasis inzwischen am stärksten. Das überarbeitete diagnostische Rahmenwerk der Alzheimer's Association von 2024 ermöglicht eine biologische Diagnose der AD allein auf der Grundlage von „Core-1"-Biomarkern – Amyloid-β (Aβ)-Proteinopathie-Markern oder löslichem phosphoryliertem Tau – unabhängig von klinischen Symptomen. Blutbasiertes p-tau217 hat sich als herausragender Performer erwiesen und zeigt in mehreren unabhängigen Kohorten Flächen-unter-der-Kurve (AUC)-Werte über 0,90 bei der Unterscheidung von AD gegenüber Nicht-AD-Demenzen. Plasma-p-tau181 und p-tau231 weisen ebenfalls einen hohen diagnostischen Nutzen auf und können Amyloid-Pathologie in präklinischen Stadien erkennen. Direkte Vergleichsstudien zeigen, dass Plasma-p-tau217 die Genauigkeit von CSF und Amyloid-PET bei der Amyloid-Positivität erreicht, mit Sensitivitäts-/Spezifitätsprofilen über 85–90 % in Bestätigungsstudien. Das Aβ42/40-Verhältnis im Plasma liefert – obwohl messtechnisch anspruchsvoller aufgrund niedrigerer Konzentrationen – ergänzende Informationen in Kombination mit p-tau-Markern.

Über die zentralen AD-Pathologiemarker hinaus haben sich zwei pan-neurodegenerative Marker als breit wertvoll erwiesen: Neurofilament-Leichtkette (NfL) und saures Gliafaserprotein (GFAP). Plasma-NfL spiegelt axonale Schäden wider und steigt bei nahezu allen neurodegenerativen Erkrankungen an, wobei es den Schweregrad und die Progression bei AD, ALS, FTLD und atypischen parkinsonoiden Syndromen abbildet. Es dient als leistungsstarker Verlaufsmarker in klinischen Studien. Plasma-GFAP, ein Marker reaktiver Astrogliose, ist besonders bei AD erhöht und korreliert mit der Amyloid-Last selbst in präklinischen Phasen, was es in Screening-Algorithmen der Primärversorgung wertvoll macht. Die Übersichtsarbeit hebt hervor, dass die Kombination von GFAP mit p-tau217 die diagnostische Sensitivität weiter verbessert.

Bei Synukleinopathien – einschließlich Parkinson-Krankheit, Demenz mit Lewy-Körpern (DLB) und Multisystematrophie (MSA) – hinkte die Biomarker-Entwicklung historisch hinterher. Die jüngste Entwicklung von Alpha-Synuklein-Seed-Amplification-Assays (SAA), angewendet auf CSF und Hautbiopsien, stellt einen Durchbruch dar und erreicht in mehreren Validierungsstudien eine Sensitivität über 85 % und eine Spezifität über 95 % für PD. CSF-Alpha-Synuklein-SAA ist inzwischen in die Forschungsdiagnostikkriterien für Lewy-Körper-Erkrankungen aufgenommen. Die blutbasierte Alpha-Synuklein-Detektion bleibt anspruchsvoller, aber frühe Daten aus Simoa-basierten Plasma-Assays sind vielversprechend. Für FTLD und ALS ist Plasma-NfL der robusteste verfügbare Marker, während Neurofilament-Schwerkette (NfH) bei ALS besondere Nützlichkeit zur Verfolgung des Motoneuronverlusts und zur Überlebensprognose zeigt. TDP-43-assoziierte Erkrankungen (LATE, ALS-TDP) verfügen über keine spezifischen Blutbiomarker, obwohl phosphorylierte TDP-43-Spezies im CSF aktiv untersucht werden.

Technologische Innovationen treiben das gesamte Feld voran. Die Single-Molecule-Array (Simoa)-Technologie, die Proteine in attomolaren (10⁻¹⁸ M) Konzentrationen nachweisen kann, war entscheidend dafür, dass die blutbasierte Messung hirnspezifischer Proteine überhaupt realisierbar wurde. Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS)-Workflows bieten absolute Quantifizierung und überlegene Spezifität und werden zunehmend für die Messung von p-tau217 und Aβ42/40 eingesetzt. Der Nucleic Acid Linked Immune-Sandwich Assay (NULISA) stellt eine neuere Multiplex-Plattform dar, die eine simultane Quantifizierung von Hunderten von Proteinen aus kleinen Plasmavolumina ermöglicht. Vollautomatisierte Immunoassay-Plattformen von Fujirebio, Lumipulse und Roche Elecsys ermöglichen klinische Reproduzierbarkeit und Skalierbarkeit. Verbleibende Herausforderungen umfassen präanalytische Variabilität (Röhrchentyp, Gefrier-Tau-Zyklen, Hämolyse), fehlende internationale Standardisierung von Referenzmaterialien sowie den Bedarf an ethnisch und geographisch diversen Validierungskohorten. Die Übersichtsarbeit kommt zu dem Schluss, dass – obwohl das Feld außerordentliche Fortschritte gemacht hat, insbesondere bei AD – die Verwirklichung des vollen Potenzials von Flüssigbiomarkern koordinierte globale Standardisierungsbemühungen und prospektive klinische Implementierungsstudien erfordert.