Bluttest zur Vorhersage des Alzheimer-Medikamentenansprechens kann Hirnscans nicht ersetzen

**Warum das wichtig ist:** Donanemab (Kisunla) ist eine von nur zwei zugelassenen krankheitsmodifizierenden Therapien für die frühe Alzheimer-Erkrankung und wirkt durch die Beseitigung von Amyloid-Plaques im Gehirn. Die Bestätigung, dass Amyloid ausreichend abgebaut wurde – ein Schwellenwert von weniger als 24,1 Centiloids – erfordert derzeit eine Amyloid-PET-Bildgebung, die teuer, nur begrenzt verfügbar und mit Strahlenbelastung verbunden ist. Ein blutbasierter Biomarker, der den Abbau zuverlässig bestätigen könnte, würde die klinische Praxis grundlegend verändern und einen breiteren Zugang sowie eine einfachere Überwachung ermöglichen.

**Was untersucht wurde:** Forscher analysierten Daten aus der wegweisenden Phase-3-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2, in die 1.736 Teilnehmer mit früher symptomatischer AD eingeschlossen wurden. Diese Subanalyse konzentrierte sich auf 830 mit Donanemab behandelte Teilnehmer. Plasma-p-tau217 wurde auf zwei Plattformen gemessen – einem massenspektrometriebasierten C2N Diagnostics-Assay und einem Roche Elecsys-Immunoassay – zu Studienbeginn sowie in Woche 24, 52 und 76, begleitet von Amyloid-PET-Bildgebung mit Florbetapir- oder Florbetaben-Tracern, die in Centiloid-Einheiten umgerechnet wurden.

**Wichtigste Erkenntnisse:** Auf Gruppenebene reduzierte Donanemab sowohl die Amyloid-PET-Last als auch das Plasma-p-tau217 signifikant, und beide Maßzahlen korrelierten moderat miteinander (Spearman-Korrelation). Bei der Prüfung der diagnostischen Genauigkeit auf Individualebene zur Erkennung einer behandlungsbedingten Amyloid-Clearance (TRAC, definiert als <24,1 CL) schnitt p-tau217 jedoch schlecht ab. Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) betrug in Woche 52 lediglich 0,61 – kaum über dem Zufallsniveau (0,50) und weit unter dem für die klinische Biomarker-Anwendung üblicherweise geforderten Wert von ≥0,80. Die Leistung verbesserte sich auch dann nicht nennenswert, wenn p-tau217 in einem multivariaten Modell mit p-tau181, GFAP, NfL, Alter und *APOE* ε4-Status kombiniert wurde.

**Schlussfolgerungen:** Diese Ergebnisse zeigen, dass Plasma-p-tau217, obwohl es ein hervorragender diagnostischer Biomarker für den Nachweis von Alzheimer-Pathologie ist, derzeit nicht verwendet werden kann, um festzustellen, ob ein einzelner Patient nach einer Anti-Amyloid-Therapie eine bedeutsame Amyloid-Clearance erreicht hat. Die Biologie könnte diese Lücke erklären: p-tau217 spiegelt sowohl die amyloidgetriebene Tau-Phosphorylierung als auch die etablierte Tau-Tangle-Last wider, die sich nicht so rasch oder vollständig zurückbildet wie Amyloid-Plaques abgebaut werden. Kliniker und Kostenträger können eine Blutabnahme nicht als Ersatz für einen PET-Scan bei Entscheidungen zur Therapiebeendigung mit Donanemab heranziehen.

**Einschränkungen:** Die Studie wurde von der Industrie finanziert (Eli Lilly, Hersteller von Donanemab), und alle Autoren sind Lilly-Mitarbeiter oder -Affiliierte. Der TRAC-Schwellenwert von 24,1 CL war vorab festgelegt, steht jedoch für einen spezifischen regulatorischen und klinischen Kontext; andere Schwellenwerte könnten zu anderen AUC-Werten führen. Die Autoren fordern die Entwicklung neuartiger plaquesspezifischer Plasma-Biomarker – wie etwa Plasma-Amyloid-beta-42/40-Verhältnisse oder neu entwickelte amyloidplaquesspezifische Assays –, die die durch PET gemessene Biologie möglicherweise direkter widerspiegeln.