Bluttest erkennt Krebs mehr als drei Jahre vor der Diagnose

Krebs tötet vor allem deshalb, weil er zu spät entdeckt wird. Obwohl die Entwicklung eines Tumors von der Entstehung bis zur Metastasierung Jahrzehnte dauert, werden die meisten tödlichen Krebserkrankungen erst nach der Ausbreitung diagnostiziert. Die Flüssigbiopsie – der Nachweis zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), die in den Blutkreislauf abgegeben wird – bietet einen nicht-invasiven Weg zur Früherkennung von Krebs. Die Frage, wie früh eine solche Erkennung möglich ist, blieb jedoch bislang offen.

Forscher der Johns Hopkins University nutzten eine besonders wertvolle Ressource: prospektiv gesammelte, seriell archivierte Plasmaproben aus der Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-Studie, einer großen Gemeinschaftskohorte ohne interventionellen Charakter. Da die Testergebnisse keinen Einfluss auf die Behandlung der Teilnehmer hatten, blieb der natürliche Krankheitsverlauf erhalten, was eine retrospektive Analyse anhand bekannter Krebsverläufe ermöglichte. Das Team analysierte Proben von 26 Teilnehmern, bei denen später Krebs diagnostiziert wurde, sowie von 26 individuell gematchten Kontrollpersonen (gleiche Altersgruppe, Rasse und Geschlecht) – alle verblindet gegenüber dem Labor.

In Phase I („Frühes" Plasma, gesammelt innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose) detektierte ein zielgerichtetes Treiber-Gen-Panel mit 121 häufig mutierten Regionen in 40 Krebs-Treibergenen – sequenziert mit Duplex-Fehlerkorrektur (SaferSeqS) – Mutationen in 7 von 26 Krebsfällen und keiner Kontrollperson. Ein ergänzendes Aneuploidy-Screening mittels niedrig-tiefer Whole-Genome-Sequenzierung (WGS) identifizierte einen weiteren Fall, der vom Mutations-Panel nicht erfasst worden war, was zu einer Gesamtsensitivität von 31 % führte (8/26; 95% KI 17–50 %). Die mutierten Allelfrequenzen (MAFs) lagen zwischen 0,27 % und 11,2 %, und die Mutationen waren charakteristisch für die diagnostizierten Krebstypen (z. B. APC/KRAS/PIK3CA/TP53 bei Darmkrebs, KRAS/TP53 bei Bauchspeicheldrüsenkrebs).

In Phase II („Sehr frühes" Plasma, gesammelt 3,1–3,5 Jahre vor der Diagnose) stand für 6 der 8 positiven Fälle eine früher archivierte Probe zur Verfügung. Mit dem zielgerichteten Treiber-Gen-Panel allein zeigten 2 von 6 Fällen nachweisbare Mutationen – dieselben Mutationen wie zu einem späteren Zeitpunkt, jedoch mit 11- bis 115-fach niedrigeren MAFs. Das Team entwickelte anschließend personalisierte Mutations-Panels mit bis zu 96 somatischen Mutationen pro Teilnehmer, gewonnen aus der Tiefen-WGS des frühen Plasmas und validiert durch SaferSeqS. Dies erhöhte die Auflösung erheblich: Bei 4 von 6 Teilnehmern mit „sehr frühen" Proben war nun ctDNA nachweisbar, mit MAFs, die 8,6- bis 79-fach niedriger lagen als in den frühen Proben (bis zu 0,05 %). Entscheidend ist, dass CHIP (klonale Hämatopoese) sorgfältig ausgeschlossen wurde, indem die entsprechende Leukozyten-DNA mit einer medianen Tiefe von 6.123 Template-Molekülen pro Locus sequenziert wurde.

Die Studie liefert zwei klinisch bedeutsame Referenzwerte: Erstens ist ctDNA biologisch vorhanden und physikalisch nachweisbar – mehr als drei Jahre bevor Krebs symptomatisch wird. Zweitens erfordert der Nachweis zu diesen sehr frühen Zeitpunkten eine Assay-Sensitivität, die etwa 10- bis 100-fach höher ist als die aktueller MCED-Tests. Der personalisierte Panel-Ansatz – die Erstellung eines maßgeschneiderten 96-Mutations-Panels aus WGS-Daten – ist noch nicht klinisch skalierbar, definiert jedoch das angestrebte Leistungsniveau für Flüssigbiopsie-Assays der nächsten Generation. Die Falsch-positiv-Rate von null unter 26 Kontrollpersonen, erreicht durch rigorosen CHIP-Ausschluss, zeigt zudem, dass die Spezifität dabei nicht geopfert werden muss.