Blutprotein-Panel zeigt: ACE2 schützt vor Bluthochdruck und Diabetes

Zirkulierende Proteine bilden den biologischen Zustand zu einem bestimmten Zeitpunkt ab, ergänzen statische genetische Daten und bieten dynamische Einblicke in die Progression kardiovaskulärer Erkrankungen. Diese Studie konzentrierte sich auf neun Proteine mit etablierter Rolle bei strukturellen Herzerkrankungen, in der Diagnostik oder in Behandlungspfaden: ACE2, ACTA2, ACTN4, BAG3, BNP, CDKN1A, NOTCH1, NT-proBNP und TNNI3. Mithilfe von Olink-Proximity-Extension-Assay-Proteomik aus dem UK Biobank Pharma Proteomics Project analysierte das Team Plasma-Basisproben von 46.595 Teilnehmern, die zwischen 2006 und 2010 rekrutiert worden waren.

Die Proteinspiegel zeigten signifikante Variationen in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Abstammung, Rauchverhalten, Alkoholkonsum und der Einnahme kardiovaskulärer Medikamente. Phänomweite Assoziationsstudien ordneten jedes Protein einem breiten Spektrum kardiovaskulärer klinischer Merkmale zu und bestätigten ihre Relevanz bei Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Aortopathie und metabolischen Erkrankungsphänotypen. Besonders hervorzuheben ist, dass BNP und NT-proBNP – etablierte Herzinsuffizienz-Biomarker – stark mit Herzinsuffizienzdiagnosen und aus Kardio-MRT abgeleiteten volumetrischen Merkmalen assoziiert waren, was die Analysepipeline validierte.

Genomweite Assoziationsstudien identifizierten mehrere Multilocus-Genloci. Varianten in der Nähe von GCKR, APOE und SERPINA1 beeinflussten unabhängig voneinander die Spiegel von BAG3, CDKN1A und NOTCH1, was auf gemeinsame vorgelagerte Regulationsmechanismen hindeutet. Varianten innerhalb des BAG3-Gens selbst assoziierten mit zirkulierenden BNP- und NT-proBNP-Spiegeln – ein Befund, der mit der Rolle von BAG3 in der Pathogenese der dilatativen Kardiomyopathie übereinstimmt. Assoziationsstudien seltener Varianten mithilfe von Exomsequenzierungsdaten verfeinerten die Beiträge einzelner Gene zur Proteinvariabilität weiter.

ACE2 erwies sich als der klinisch bedeutsamste Befund. Zirkulierende ACE2-Spiegel waren bei Teilnehmern mit diagnostizierter Hypertonie oder Diabetes erhöht, wobei der Effekt bei Frauen besonders ausgeprägt war. Obwohl diese beobachtete Erhöhung – die wahrscheinlich eine kompensatorische Hochregulierung widerspiegelt – rein deskriptiver Natur ist, zeigte die Zwei-Stichproben-Mendelsche Randomisierung mit genomweit signifikanten Instrumenten, dass genetisch bedingt höhere ACE2-Spiegel den systolischen Blutdruck und das Risiko für Typ-2-Diabetes kausal senken. Zu den genetischen Treibern der ACE2-Spiegel zählten Varianten in der Nähe von HNF1A und HNF4A – Transkriptionsfaktoren, die bereits für ihre Rolle bei der Diabetessuszeptibilität bekannt sind. Cox-Proportional-Hazards-Modelle bestätigten, dass Proteinspiegel die inzidente Diagnose von Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Vorhofflimmern, Hypertonie, Diabetes und Myokardinfarkt vorhersagten.

Diese Ergebnisse positionieren ACE2 nicht länger lediglich als SARS-CoV-2-Rezeptor, sondern als genuines kardioprotektives Enzym, dessen therapeutische Augmentierung ernsthafter Untersuchung bedarf. Die Studie demonstriert zudem die Stärke des Deep-Phenotyping-Ansatzes – der Kombination aus Proteomik, Genetik, Bildgebung und longitudinalen Endpunkten –, um kausale von reaktiven Proteinveränderungen zu unterscheiden; eine Unterscheidung, die für die Entwicklung von Biomarkern und Arzneimittelzielen von entscheidender Bedeutung ist.