Blutbiomarker erkennen frühen kognitiven Abbau bei Hundertjährigen trotz Alzheimer-Pathologie

Alzheimer-Krankheit betrifft weltweit über 50 Millionen Menschen, doch ihre Ausprägung bei den ältesten Individuen – denjenigen, die 100 Jahre und älter werden – ist kaum verstanden. Blutbasierte Biomarker haben die Früherkennung von AD in typischen älteren Bevölkerungsgruppen revolutioniert, doch ob diese Marker den kognitiven Status und die Neuropathologie bei Hundertjährigen zuverlässig widerspiegeln, blieb bislang eine offene Frage.

Diese Studie stützte sich auf die longitudinale 100-plus Study und rekrutierte 255 kognitiv selbstberichtete gesunde niederländische Hundertjährige (Medianalter 101,2 Jahre), die sich zu neuropsychologischen Tests und Blutentnahmen bereit erklärten. Sieben AD-bezogene Plasma-Biomarker wurden mittels Single Molecule Array (Simoa)-Technologie quantifiziert: Aβ40, Aβ42, das Aβ42/40-Verhältnis, pTau-181, das pTau-181/Aβ42-Verhältnis, Neurofilament Light (NfL) und Gliales Fibrilläres Saures Protein (GFAP). Die kognitive Leistung wurde in fünf Domänen bewertet – Gedächtnis, verbale Flüssigkeit, exekutive Funktion, visuospatiale Funktion sowie Aufmerksamkeit/Verarbeitungsgeschwindigkeit – mithilfe einer neuropsychologischen Testbatterie aus 11 Tests. Eine entscheidende Teilgruppe von 60 Teilnehmern, die ihre Gehirne gespendet hatten, ermöglichte den direkten Vergleich von In-vivo-Biomarkerwerten mit post-mortem-Aβ- und Tau-Neuropathologie, bewertet nach etablierten histopathologischen Kriterien.

Die wichtigsten Ergebnisse ergaben ein differenziertes, biomarker-spezifisches Bild. Niedrigere Plasma-Aβ40- und Aβ42-Konzentrationen waren mit schlechterer exekutiver Funktion und Aufmerksamkeit/Verarbeitungsgeschwindigkeit assoziiert und – unabhängig davon – mit stärkerer Amyloid-Neuropathologie bei der Autopsie, was darauf hindeutet, dass diese löslichen Isoformen pathologische Veränderungen auch im extremen Alter erfassen. Erhöhte NfL- und GFAP-Werte waren mit schlechterer exekutiver Funktion, verlangsamter Verarbeitungsgeschwindigkeit sowie höherer Amyloid- und Tau-Pathologielast verbunden, was mit ihrer Rolle als Marker für Neurodegeneration bzw. Neuroinflammation übereinstimmt. Demgegenüber zeigten höhere pTau-181-Werte und das pTau-181/Aβ42-Verhältnis zwar robuste Assoziationen mit post-mortem-Aβ- und Tau-Neuropathologie, waren jedoch in dieser Kohorte nicht nachweislich mit der kognitiven Leistung assoziiert. Das Aβ42/40-Verhältnis war in allen Analysen weitgehend nicht aussagekräftig.

Die Dissoziation zwischen pTau-181-Werten und kognitiver Leistung ist besonders auffällig. Die Autoren schlagen vor, dass Hundertjährige möglicherweise einen resilienten Phänotyp repräsentieren, bei dem sich eine erhebliche neuropathologische Last ansammeln kann, ohne sich klinisch zu manifestieren – was möglicherweise auf eine größere kognitive Reserve, alternative Kompensationsmechanismen oder die Notwendigkeit einer noch weiter fortgeschrittenen Pathologie hindeutet, bevor funktionelle Beeinträchtigungen in dieser Gruppe mit extremer Langlebigkeit messbar werden.

Klinisch legen diese Ergebnisse nahe, dass Plasma-Aβ, NfL und GFAP auch bei Hundertjährigen als nützliche Früherkennungsinstrumente für kognitive Vulnerabilität dienen könnten, während pTau-181 besser als Marker für das zugrundeliegende pathologische Stadium als für den symptomatischen Abbau geeignet sein könnte. Die Studie weist zudem auf wichtige Einschränkungen hin: Die Kohorte war hinsichtlich wahrgenommener kognitiver Gesundheit selbstselektiert, die Gehirnspende-Teilgruppe (n=60) war klein, und das Panel umfasste keine neueren leistungsstarken Marker wie pTau-217 und pTau-231. Künftige Arbeiten sollten das Biomarker-Panel erweitern und altersbedingte komorbide Pathologien einschließlich LATE und vaskulärer Erkrankungen berücksichtigen.