Die Blockade von UXS1 macht aus der metabolischen Nebenwirkung von Metformin eine Schwachstelle von Lungenkrebs

Metformin gehört zu den weltweit am häufigsten eingesetzten Medikamenten und wird seit Langem als mögliches Mittel gegen Krebs und im Zusammenhang mit Langlebigkeit untersucht. Die Ergebnisse bei Krebspatienten sind jedoch uneinheitlich. Manche Berichte deuten auf einen Nutzen hin, andere auf keine Wirkung oder sogar schlechtere Ergebnisse in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Wenn man versteht, was Tumoren ansprechen oder resistent werden lässt, könnte sich klären lassen, wann Metformin nützlich ist.

Die Forschenden führten Metabolomik-Analysen an Tumoren von Patienten mit Lungenadenokarzinom (LUAD), an Xenotransplantaten der Maus und an A549-Zellen durch und verglichen dabei die Metformin-Exposition mit keiner Exposition. UDP-Glucose (UDPG) sank in allen drei Modellen durchgängig. Folgeexperimente zeigten, dass Metformin UDPG über UGDH in UDP-Glucuronsäure (UDPGA) überführt. Die Phosphoproteomik ergab eine erhöhte Phosphorylierung von UGDH an Serin 476. Metformin löst dies über AMPK und eine Zwischenkinase, PDK4, aus, die physisch mit UGDH interagiert. Docking-Analysen legen nahe, dass die Phosphorylierung die Bindung von UDP-Xylose, dem natürlichen Rückkopplungshemmer von UGDH, abschwächt, sodass das Enzym aktiv bleibt. Phospho-defiziente und phosphomimetische Mutanten dämpften die metabolische Wirkung von Metformin, was die Rolle von S476 stützt.

Ein hoher UDPGA-Spiegel ist toxisch, und Zellen beseitigen es normalerweise mit UXS1, das es in UDP-Xylose umwandelt (das „Spülbecken“- bzw. Abfluss-Modell). Ein UXS1-Knockout senkte den IC50-Wert von Metformin in LUAD-Zellen, erhöhte UDPGA und verringerte UDP-Xylose. Bei 60 mit Metformin behandelten LUAD-Patienten ging eine niedrige UXS1-Expression mit besserem Überleben einher. Das Ausschalten von UGDH oder UGP2 in UXS1-Knockout-Zellen hob den zusätzlichen Effekt von Metformin auf, was mit dem Pfadmodell übereinstimmt.

Um diese Abhängigkeit auszunutzen, führte das Team ein virtuelles Screening von 17.676 Verbindungen durch, grenzte diese auf 126 Kandidaten ein und wählte per High-Content-Screening Plantainosid aus. Es zeigte Synergie mit Metformin in Zellassays, Lungenkrebs-Organoiden, Xenotransplantaten und einem Mausmodell für spontan entstehenden Lungenkrebs, in dem die Kombination das langsamste Tumorwachstum und das längste Überleben bewirkte. UGDH-Knockout-Zellen waren gegenüber Plantainosid weitgehend resistent, was mit einer Wirkung über den UXS1-Fluss übereinstimmt. Die Kombination erhöhte außerdem die Zahl der CD8+-T-Zellen, verringerte die Differenzierung von Makrophagen und verbesserte die Wirksamkeit der Immuntherapie bei Mäusen.

Die Arbeit ist präklinisch, und es gibt keine Studie am Menschen zu dieser Kombination. Die S476-Phosphorylierung hatte in Patientenkohorten nur einen grenzwertigen prognostischen Wert (Gesamtüberleben p = 0,11 in CPTAC; Log-Rank-p = 0,0917 in der hauseigenen Kohorte). Die direkte Bindung und Selektivität von Plantainosid sowie die Sicherheit in gesundem Gewebe müssen noch belegt werden. Dennoch bietet die Studie eine mechanistische Erklärung für die variable Wirkung von Metformin und eine rationale, biomarkergestützte Kombinationsstrategie.